医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 虚血性心疾患のある患者

   不整脈が悪化する可能性がある。

2. 9.1.2 ジスキネジーのある患者

   患者の状態を注意深く観察しながら投与すること。ジスキネジーを悪化させることがある。ジスキネジーが悪化した場合には必要に応じ、本剤の減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと。

1. 9.3.1 重度の肝障害のある患者

   投与しないこと。本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、これらの患者での使用経験はない。

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重度の肝障害のある患者を除く）

   本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット又はウサギ）で受胎率及び着床率の低下、全児死亡した母動物の増加、催奇形性（骨格変異、骨格異常、小眼球及び欠指）並びに哺乳期の出生児の生存率低値等が認められている。また、本剤とレボドパ・カルビドパを併用した動物実験（ウサギ）では、胎児生存率の低値が認められ、催奇形性（内臓異常、骨格異常、無指、短指又は欠指）を含む胎児への影響が、本剤単独投与と比較して、併用投与ではより低用量から認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されており、また、出生児の生存率低下及び体重増加量低値が認められている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している。

1. 11.1.1 精神障害

   幻視（4.5％）、幻覚（3.2％）、妄想（0.8％）、せん妄（0.6％）、不安障害（0.5％）、うつの悪化・抑うつ（0.5％）、被害妄想（0.3％）、幻聴（0.2％）、体感幻覚（0.2％）、躁病（0.2％）、激越（0.2％）、衝動制御障害（0.2％）等があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 マウス、ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験並びにマウス及びラットを用いたがん原性試験において、臨床曝露量（AUC_0-24換算）の3倍程度に相当する用量（ラットがん原性試験の30mg/kg/日及びイヌ4週間の100mg/kg/日）から、マクロファージを主体とする肺の炎症性変化（肺胞腔内へのマクロファージ/泡沫状マクロファージ/組織球/泡沫状組織球の発現、集簇又は増加並びにこれらの変化と関連した肺炎）が認められ、これらの変化は休薬により回復性を示した。また、ラットを用いた高用量短期反復投与毒性試験（2000mg/kg/日の4週間）及びがん原性試験（100mg/kg/日）では、肺の変化の増悪による死亡が認められている¹⁾。
2. 15.2.2 アカゲザルを用いた静脈内自己投与による強化効果の検討試験において、強化効果が陽性であった²⁾。
3. 15.2.3 ラットを用いた13週間以上の反復投与毒性試験及びがん原性試験において、臨床曝露量（AUC_0-24換算）の3倍程度の曝露量に相当する用量（がん原性試験の30mg/kg/日）から脳の細動脈壁及び毛細血管壁における鉱質沈着が認められている³⁾。
4. 15.2.4 ヘアレスラットを用いた光毒性試験において、多量のUVA照射（400mg/kg単回投与時は30J/cm²以上及び同用量の7日間反復投与時は20J/cm²以上）により軽度の皮膚紅斑反応が認められている⁴⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性に本剤20mgを絶食下又は食後に単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった（クロスオーバー試験）。
   本剤を食後投与したときのC_max及びAUC_0-∞は、いずれも絶食下投与に比べ増加したが、臨床的には大きな影響は認められなかった⁵⁾。

   

   健康成人男性に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量 20mg	tmaxa） （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   絶食下投与 （n＝20）	2.00 0.50～4.00	112.9 ±24.1	4323b） ±1991	57.09b） ±31.51
   食後投与 （n＝20）	3.00 0.50～8.00	136.4 ±36.0	4591 ±1997	53.56 ±22.33
   平均値±標準偏差 a）中央値、最小値～最大値 b）n＝19

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性に本剤20、40又は80mg/日^注1)を1日1回14日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
   本剤を反復投与したときのC_max及びAUC_0-24は、いずれも20～80mg/日の投与量範囲で投与量に比例して増加した。14日間の反復投与により、トラフ濃度（C_trough）はおおむね定常状態に到達した⁶⁾。

   注1) 本剤の承認用量は、1日40mgまでである。

   健康成人男性に反復経口投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量	Day	tmaxa） （h）	Cmax （ng/mL）	Ctrough （ng/mL）	AUC0-24 （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   20mg （n＝9）	1	2.00 1.00～6.00	149.2 ±25.3	33.4 ±11.5	1319 ±335	─
   	14	4.00 2.00～4.00	257.5 ±88.0	154.6 ±59.4	4406 ±1598	75.0b） ±32.0
   40mg （n＝9）	1	2.00 1.00～4.00	257.3 ±38.7	67.2 ±20.3	2638 ±616	─
   	14	2.00 0.50～4.00	458.7 ±117.4	284.7 ±66.6	7925 ±2047	59.1c） ±27.0
   80mg （n＝9）	1	2.00 2.00～4.00	391.2 ±120.0	105.2 ±38.0	3966 ±1264	─
   	14	2.00 2.00～4.00	857.3 ±180.5	502.1 ±136.2	14318 ±3023	51.1b） ±25.0
   平均値±標準偏差 a）中央値、最小値～最大値 b）n＝7 c）n＝8

1. 16.3.1 蛋白結合率

   In vitroでの血清中蛋白結合率は95～97％であり、血漿中の主結合蛋白はアルブミンであった。健康成人、肝機能低下患者及び腎機能低下患者での血漿中蛋白結合率は同等であり97～98％であった（外国人データ）。

2. 16.3.2 受容体占有率

   本剤の脳内結合部位は大脳基底核を中心にアデノシンA_2A受容体の分布によく一致し、本剤20及び40mg/日の反復投与によるアデノシンA_2A受容体占有率は90％以上を示した⁷⁾（外国人データ）。

ヒト肝ミクロソーム及びCYP発現ミクロソームを用いた試験から、本剤の代謝には、主にCYP1A1、CYP3A4及びCYP3A5が関与し、わずかながらCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C18及びCYP2D6^＊1の関与が示唆された。また、本剤はCYP3A4/5に対して不可逆阻害作用を示した。
健康成人6例に¹⁴C-イストラデフィリン40mgを単回経口投与したとき、投与後2時間の血漿中には総放射能の約80％が未変化体として存在した。尿中には未変化体は認められず、本剤の主消失経路は代謝と推定された⁸⁾（外国人データ）。

健康成人6例に¹⁴C-イストラデフィリン40mgを単回経口投与したとき、投与後18日までに、尿中及び糞中にそれぞれ投与放射能の38.9％及び48.0％が排泄された⁸⁾（外国人データ）。また、Caco-2細胞単層膜を用いた試験で、本剤はP糖蛋白に対して阻害作用を示した。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者6例（Cockroft-Gault換算式によるクレアチニンクリアランス：30mL/min未満）及び健康成人6例に本剤40mgを単回経口投与したとき、血漿中曝露に大きな違いは認められなかった⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害患者7例（Child-Pugh分類による中等度の肝障害）及び健康成人7例に本剤40mg/日を反復経口投与したとき、定常状態での肝機能障害患者のC_max及びAUC_0-24は、いずれも健康成人の約3倍と推定された¹⁰⁾（外国人データ）。,

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   健康成人において、CYP3A4の阻害剤であるケトコナゾール（200mg/回、1日2回4日間、以降、1日1回7日間反復投与）との併用により、本剤（40mg単回投与）のC_maxは影響を受けなかったが、AUC_0-∞は2.47倍に増加し、t_1/2は1.87倍に延長した¹¹⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人において、CYP3A4の誘導剤であるリファンピシン（600mg/日、20日間反復投与）との併用により、本剤（40mg単回投与）のC_maxは55.5％、AUC_0-∞は19.2％に低下した¹²⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ミダゾラム

   健康成人において、本剤（80mg/日^注2)、15日間反復投与）との併用により、CYP3A4の基質であるミダゾラム（10mg単回投与）のC_maxは1.61倍、AUC_0-∞は2.41倍に増加した¹¹⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 アトルバスタチン

   健康成人において、本剤（40mg/日、17日間反復投与）との併用により、CYP3A4及びP糖蛋白の基質であるアトルバスタチン（40mg単回投与）のC_maxは1.53倍、AUC_0-∞は1.54倍に増加した¹³⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 ジゴキシン

   健康成人において、本剤（40mg/日、21日間反復投与）との併用により、P糖蛋白の基質であるジゴキシン（0.4mg単回投与）のC_maxは1.33倍、AUC_0-∞は1.21倍に増加した¹⁴⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 喫煙

   喫煙健康成人での本剤（40mg/日、14日間反復投与）のC_max及びAUC_0-24は、非喫煙健康成人のそれぞれ79.3％及び58.4％であった¹⁵⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   レボドパ含有製剤で治療中の運動合併症を併発しているパーキンソン病患者373例（本剤20mg投与群123例、本剤40mg投与群124例、プラセボ投与群126例）を対象として、本剤を12週間投与した第Ⅲ相二重盲検試験を実施した結果、本剤20mg投与群及び40mg投与群ではプラセボ投与群と比較して主要評価項目とした1日平均オフ時間を短縮させた。また、本剤40mg投与群ではプラセボ投与群と比較して、副次評価項目としたオン時のUPDRS partⅢスコア（運動能力検査）を改善させた¹⁶⁾。
   副作用発現頻度は、本剤20mg投与群36.6％（45/123例）、本剤40mg投与群38.7％（48/124例）、プラセボ投与群28.6％（36/126例）であった。主な副作用は、本剤20mg投与群及び40mg投与群でそれぞれジスキネジー12.2％（15/123例）及び12.1％（15/124例）、傾眠6.5％（8/123例）及び1.6％（2/124例）、便秘3.3％（4/123例）及び3.2％（4/124例）、幻視0.8％（1/123例）及び4.0％（5/124例）であった。

   最終評価時（投与12週間後）における1日平均オフ時間の変化

   第Ⅲ相二重盲検試験		プラセボ群	20mg群	40mg群
   被験者数		123	120	123
   ベースライン	平均値±標準偏差	6.31±2.47	6.55±2.72	5.97±2.45
   最終評価時－ ベースライン	最小二乗平均値	-0.23	-0.99	-0.96
   	95％信頼区間	-0.62, 0.16	-1.38, -0.60	-1.35, -0.58
   本剤投与群－ プラセボ投与群	最小二乗平均値	─	-0.76	-0.74
   	95％信頼区間	─	-1.30, -0.22	-1.27, -0.20
   	p値 （Williams検定）	─	0.003a）	0.003a）
   単位：時間 a）p＜0.025

   最終評価時（投与12週間後）におけるオン時のUPDRS partⅢスコアの変化

   第Ⅲ相二重盲検試験		プラセボ群	20mg群	40mg群
   被験者数		123	120	123
   ベースライン	平均値±標準偏差	21.6±11.6	21.3±10.8	20.7±11.0
   最終評価時－ ベースライン	最小二乗平均値	-2.8	-3.7	-4.9
   	95％信頼区間	-3.8, -1.8	-4.7, -2.8	-5.8, -3.9
   本剤投与群－ プラセボ投与群	最小二乗平均値	─	-0.9	-2.0
   	95％信頼区間	─	-2.3, 0.4	-3.4, -0.7
   	p値 （Williams検定）	─	0.086 NS	0.001a）
   a）p＜0.025 NS：有意差なし

2. 17.1.2 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験における精神障害の有害事象発現割合

   レボドパ含有製剤で治療中の運動合併症を併発しているパーキンソン病患者を対象として、本剤を12週間投与した国内プラセボ対照比較試験（前期第Ⅱ相試験、後期第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験）を実施した結果、「精神障害」（MedDRA/Jの器官別大分類）の有害事象発現割合は、本剤20mg投与群、40mg投与群、プラセボ投与群でそれぞれ5.5％（15/272例）、10.1％（28/277例）、3.6％（10/275例）であった。

1. 18.1.1 本剤はアデノシンA_2A受容体拮抗薬であり、線条体及び淡蒼球において当該受容体を遮断することによりパーキンソン病に対する治療効果を発現する。
2. 18.1.2 本剤はヒト組換えアデノシンA_2A受容体に対し、高い親和性を示すが、ヒト組換えアデノシンA₁, A₃受容体への親和性は低い¹⁷⁾（in vitro）。
3. 18.1.3 本剤はPC-12細胞においてアデノシンA_2A作動薬CGS21680によるcAMP蓄積増加作用を阻害する¹⁸⁾（in vitro）。
4. 18.1.4 ラットのパーキンソン病モデルである黒質線条体片側破壊ラットにおいて、増加している淡蒼球ガンマアミノ酪酸（GABA）細胞外濃度を減少させる¹⁹⁾。

1. 18.2.1 本剤はレセルピン処置マウスの運動障害であるカタレプシー反応を改善した。本剤をレボドパと併用すると、カタレプシー改善作用は増強された²⁰⁾。
2. 18.2.2 本剤はパーキンソン病モデルである1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine（MPTP）処置マーモセットの自発運動量を増加させ、運動機能障害を改善した。本剤をレボドパと併用すると、レボドパの作用は増強され、レボドパの作用持続時間が延長された^21),22)。
3. 18.2.3 本剤はMPTP処置マーモセットのレボドパによる不随意運動の強度に影響しなかった²³⁾。