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1. 9.1.1 幻覚等の精神症状又はそれらの既往歴のある患者

   症状が増悪又は発現しやすくなることがある。

2. 9.1.2 重篤な心血管系疾患又はそれらの既往歴のある患者

   血圧の低下により冠状動脈や脳の虚血状態を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 不整脈の既往歴のある患者、QT延長症候群の患者又はQT延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者

   重篤な不整脈の発現に注意して観察を十分に行うこと。本剤の投与によりQTが延長する可能性がある。,

4. 9.1.4 電解質異常（低カリウム血症等）のある患者

   重篤な不整脈の発現に注意して観察を十分に行うこと。

5. 9.1.5 うっ血性心不全の患者

   重篤な不整脈の発現に注意して観察を十分に行うこと。

6. 9.1.6 低体重の患者

   血中濃度上昇により副作用が発現しやすくなるおそれがある。

血中濃度上昇により副作用が発現しやすくなるおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能不全患者（Child-Pugh class C 等）

   投与しないこと。

2. 9.3.2 肝機能障害患者（重度の肝機能不全患者を除く）

   血中濃度上昇により副作用が発現しやすくなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい。動物実験（ラット）で胚あるいは胎児への移行が報告されている。また、動物（ラット）を用いた生殖発生毒性試験で、出生児の低体温、削痩、生存率の低下及び体重の低値が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で母乳中への移行が認められている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

臨床試験において血圧低下等の副作用の発現率が高い傾向が認められているので注意すること。血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 11.1.1 *突発的睡眠（0.8%^注））、傾眠（21.2%）

   前兆のない突発的睡眠、傾眠があらわれることがある。,

2. 11.1.2 *QT延長（頻度不明）、失神（0.2%^注））

   QT延長、失神、突然死が報告されている。,,,,

3. 11.1.3 狭心症（1.0%）

   狭心症（血圧の低下及び薬効による身体運動増加による）があらわれることがある。

4. 11.1.4 血圧低下（7.1%）、起立性低血圧（4.0%）

   めまい、ふらつき、立ちくらみ等の症状が認められた場合には、必要に応じて減量又は投与中止等の適切な処置を行うこと。まれに急激な血圧低下によると考えられる失神を起こすことがある。

5. 11.1.5 幻視（6.1%）、幻覚（1.0%）、幻聴（1.0%）、妄想（1.0%）

   幻覚、錯乱等の精神症状があらわれることがある。

在宅自己注射を行う前に、専用の注入器の取扱説明書を読む機会を患者に設け、使用方法について十分に理解を得ること。

1. 14.2.1 本剤は、必ず専用の注入器を用いて使用すること。
2. 14.2.2 本剤のカートリッジの薬液中に浮遊物がみられる場合や、使用中に液が変色した場合は使用しないこと。
3. 14.2.3 本剤のカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。
4. 14.2.4 本剤のカートリッジに薬液を補充してはならない。
5. 14.2.5 1本のカートリッジを複数の患者に使用しないこと。
6. 14.2.6 注射部位に硬結、そう痒等が認められることがあるので、注射部位を上腕、大腿、腹部として、順序よく移動し、同一部位に短期間内に繰り返し注射しないこと。

1. 15.2.1 ラットを用いたがん原性試験（約2年間投与）及びp53がん抑制遺伝子ヘテロ欠損マウスを用いたがん原性試験（26週間投与）において、投与部位の腫瘍（肉腫、線維腫）の増加が報告されている。
2. 15.2.2 ラットを用いたがん原性試験では網膜萎縮の増加が報告されている。
3. 15.2.3 細菌及び細胞を用いたin vitro遺伝毒性試験では陽性の結果が報告されている。
4. 15.2.4 ラット及びサルを用いた反復投与毒性試験において、精巣への影響（小型化、精細管の萎縮、変性等）が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性にドンペリドン（制吐剤）併用下で、本剤1、2及び3mgを単回皮下投与したときの血漿中アポモルヒネ濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   

   健康成人男性に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量 （例数）	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   1mg （n=5）	0.267 ±0.091	3.330 ±1.235	3.448 ±1.067	0.768 ±0.199
   2mg （n=6）	0.336 ±0.111	7.826 ±2.320	7.223 ±1.682	0.694 ±0.250
   3mg （n=6）	0.278 ±0.086	11.95 ±3.70	12.722 ±2.355	0.989 ±0.130
   mean±S.D.

2. 16.1.2 反復投与

   パーキンソン病患者8例にドンペリドン（制吐剤）併用下で、本剤2～6mgを2時間ごとに3回反復皮下投与したとき、いずれの患者でも蓄積性は認められなかった²⁾。
   また、パーキンソン病患者54例に各患者の維持用量（本剤1～6mg）を1～5回/日で12～52週間反復皮下投与したとき、各患者の投与後20～40分の血漿中アポモルヒネ濃度（C_max）は反復投与期間中を通して大きな変化は認められなかった。

3. 16.1.3 用量比例性

   パーキンソン病患者89例に本剤を反復皮下投与して維持用量を決定し、維持用量（1～6mg）群別に1mgから維持用量までの用量比例性を検討した。いずれの維持用量群においても投与後20～40分の血漿中アポモルヒネ濃度（C_max）は投与量に比例して増加した。

   

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ヒト血漿蛋白結合率は90.4～93.6%であった³⁾（in vitro）。

外国人健康成人6例にtrimethobenzamide^注1)（制吐剤）併用下で、¹⁴C-アポモルヒネ塩酸塩2mgを単回皮下投与したとき、投与後0.5時間の血漿中には未変化体が約8%認められた。主代謝物は硫酸抱合体（約83%）であった。尿中に未変化体は認められず、主代謝物は硫酸抱合体であった⁴⁾。

外国人健康成人6例にtrimethobenzamide^注1) （制吐剤）併用下で、¹⁴C-アポモルヒネ塩酸塩2mgを単回皮下投与したとき、投与後144時間までに投与放射能の91.3%（尿中86.7%、糞中4.56%）が排泄された⁴⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   外国人健康成人及び外国人腎機能障害（クレアチニンクリアランス推定値に基づく中等度の障害）患者にtrimethobenzamide^注1)（制吐剤）併用下で、本剤2mg（健康成人4例及び腎機能障害患者1例）又は3mg（健康成人4例及び腎機能障害患者7例）を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。腎機能障害患者のC_max及びAUC_0-∞は、健康成人に比べてそれぞれ約50%及び約16%高い値を示した⁵⁾。

   健康成人及び腎機能障害患者に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   投与対象 （例数）	tmax （h）	Cmax a） （ng/mL）	AUC0-∞a） （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL/F （L/h）
   健康成人 （n=8）	0.560 ±0.178	4.967 ±1.877	7.723 ±2.031	0.941 ±0.429	422.2 ±153.8
   腎機能障害患者 （n=8）	0.490 ±0.282	7.777 ±3.498	8.982 ±2.777	0.828 ±0.334	361.7 ±104.3
   mean±S.D. a）2mgを投与した健康成人及び腎機能障害患者については3mg投与換算値

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   外国人健康成人及び外国人肝機能障害（Child-Pugh分類による中等度の肝機能障害（7例）及び重度の肝機能障害（1例））患者にtrimethobenzamide^注1)（制吐剤）併用下で、本剤3mgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。肝機能障害患者のC_max及びAUC_0-∞は、健康成人に比べてそれぞれ約25%及び約10%高い値を示した⁶⁾。

   健康成人及び肝機能障害患者に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   投与対象 （例数）	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL/F （L/h）
   健康成人 （n=8）	0.645 ±0.271	3.854 ±1.731	6.971 ±1.167	1.029 ±0.237	531.9 ±266.5
   肝機能障害患者 （n=8）	0.604 ±0.317	4.848 ±2.157	7.833 ±2.231	0.969 ±0.356	501.5 ±277.8
   mean±S.D.

   注1) 国内未承認

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   既存の治療薬で十分に改善されない運動合併症を有するパーキンソン病患者16例（本剤投与群10例、プラセボ群6例）を対象とした二重盲検並行群間比較試験において、本剤投与群ではドンペリドン（制吐剤）併用下で、本剤の開始用量を1回1mgとして、漸増法により患者ごとの維持用量（1回量1～6mg）を決定し、プラセボ群でも同様に患者ごとの維持用量を決定した。決定した維持用量を投与した際、本剤はプラセボと比べて、主たる評価時点である投与20分後で、運動能力検査であるUPDRS Part Ⅲスコアを有意に改善した²⁾。
   副作用発現頻度は本剤投与群70.0%（7/10例）、プラセボ群16.7%（1/6例）であった。本剤投与群の主な副作用は、傾眠40.0%（4/10例）及びあくび20.0%（2/10例）であった。
   

   本剤の維持用量の分布

   投与量	1mg	2mg	3mg	4mg	5mg	6mg
   患者数	0	3	4	0	1	2

   

   薬剤投与後のUPDRS part Ⅲスコア変化量

   	項目		本剤 （n=10）	プラセボ （n=6）
   UPDRS part Ⅲ スコア	投与前	平均値	47.9	43.0
   		標準偏差	15.1	13.7
   	投与20分後	平均値	23.1	40.2
   		標準偏差	14.7	18.7
   	変化量	最小二乗平均値	-24.0	-4.1
   		95%C.I.	［-33.9, -14.1］	［-17.0, 8.7］
   		p値	0.021
   最小二乗平均値、95%C.I.、p値：投与群を要因、本剤又はプラセボ投与前のスコアを共変量とした共分散分析による

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   既存の治療薬で十分に改善されない運動合併症を有するパーキンソン病患者31例（プラセボとの比較時点は28例）を対象として本剤の投与を1回1mgより開始し、漸増法により患者ごとの維持用量（1回量1～6mg）を決定した後、本剤を維持用量にて12週間在宅投与した。在宅投与12週時点で、本剤の維持用量及びプラセボを二重盲検クロスオーバー法により1回ずつ投与した際、本剤はプラセボと比べて投与20～40分後のUPDRS Part Ⅲスコアを有意に改善した⁷⁾。
   副作用発現頻度は77.4%（24/31例）であった。主な副作用は、好酸球数増加25.8%（8/31例）、悪心及び傾眠 各19.4%（6/31例）、ジスキネジー及びあくび 各16.1%（5/31例）であった。

   本剤の維持用量の分布

   投与量	1mg	2mg	3mg	4mg	5mg	6mg
   患者数	6	8	4	9	1	0

   薬剤投与前後のUPDRS part Ⅲスコア変化量

   	項目		本剤 （n=28）	プラセボ （n=28）
   UPDRS part Ⅲ スコア	投与前	平均値	41.0	42.5
   		標準偏差	17.4	16.8
   	投与 20～40分後	平均値	16.9	39.9
   		標準偏差	15.2	18.6
   	変化量	最小二乗平均値	-24.5	-2.3
   		95%C.I.	［-28.5, -20.4］	［-6.4, 1.7］
   	本剤－ プラセボ	最小二乗平均値	-22.1
   		95%C.I.	［-27.8, -16.4］
   		p値	<0.001
   最小二乗平均値、95%C.I.、p値：薬剤、群、時期、薬剤投与前スコアを固定効果、患者を変量効果とした共分散分析による

1. 18.1.1 本剤はドパミンD1様及びD2様受容体作動薬であり、線条体において当該受容体を刺激することによりパーキンソン病における運動機能障害に対して改善効果を示す。
2. 18.1.2 ヒト組換えドパミンD1様（D₁及びD₅）及びD2様（D₂、D₃及びD₄）受容体に対し、親和性を有する⁸⁾（in vitro）。
3. 18.1.3 ラットの線条体ホモジネートにおいてアデニル酸シクラーゼを活性化することから、D1様受容体作動薬と考えられる⁹⁾（in vitro）。
4. 18.1.4 ラット脳下垂体中葉のメラニン細胞刺激ホルモン（MSH）産生細胞からのMSHの放出を抑制することや、ラットの線条体スライスにおいてドパミンの放出を抑制すること等から、D2様受容体作動薬と考えられる^10),11)（in vitro）。

1. 18.2.1 レセルピン処置マウスのカタレプシーやレセルピン処置ラットのアキネジア等の運動障害に対し改善作用を示した^12),13)。
2. 18.2.2 6-hydroxydopamineによる片側黒質-線条体ドパミン神経破壊ラットにおいて破壊側と逆方向に回転行動を誘発した¹⁴⁾。
3. 18.2.3 カニクイザル、リスザル及びコモンマーモセットの1-Methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine誘発パーキンソン様症状（無動、動作緩慢、固縮及び姿勢反射障害等）に対して改善作用を示した^15),16),17)。