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1. 9.1.1 炎症性腸疾患又は下痢型過敏性腸症候群の患者

   病態を悪化させる可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤の動物実験（ウサギ）において、母動物の体重減少又は排泄物関連の変化に起因すると考えられる二次的な胎児体重の低値が認められている。また、本剤の代謝物の動物実験（ラット）において臨床最大用量での代謝物の曝露量の3000倍以上の曝露条件下で胎児の形態異常及び変異が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の乳汁中への移行は不明であり、動物実験（マウス）において出生児の体重低値等が認められている。

1. 9.7.1 2歳未満の小児には投与しないこと。下痢及び重度の脱水があらわれるおそれがある。動物実験（幼若ラット（離乳前））において下痢に関連する死亡が認められている。,,
2. 9.7.2 2歳以上の小児には投与しないことが望ましい。動物実験（幼若ラット（離乳後））では、成熟ラットに比べて、本剤による下痢に対する忍容性が低い可能性が報告されている。なお、20歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、下痢による脱水症状を起こしやすいとされている。,

1. 11.1.1 重度の下痢（0.5％）

   重度の下痢が発現し、脱水に至るおそれがある。,,,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回及び反復投与（健康成人）

   健康成人に、本剤168mg^注1)を絶食下単回経口投与したとき（6例）、並びに本剤14、28、56^注1)及び84mg^注1)を1日2回反復経口投与したとき（各12例）、ほぼすべての時点の血漿中テナパノル濃度は定量下限（テナパノル塩酸塩として0.5ng/mL）未満であった¹⁾。

2. 16.1.2 反復投与（血液透析患者）

   血液透析施行中の末期腎不全患者（45例）に、本剤（1回42mg^注1)を開始用量として1回投与量を28、14、4.7mg^注1)で1段階ずつ漸減可能）を1日2回反復経口投与したとき、ほぼすべての時点の血漿中テナパノル濃度は定量下限（テナパノル塩酸塩として0.5ng/mL）未満であった²⁾（外国人データ）。
   高リン血症を伴う血液透析患者に、本剤（1回5、10、30mgの固定用量、又は30mgを開始用量として適宜漸減可能）を1日2回反復経口投与したとき、主要代謝物^注2)の血漿中濃度（1週目、4週目及び6週目の平均値）は3.98～4.02ng/mL（5mg、36～42例）、7.77～8.92ng/mL（10mg、31～37例）、15.4～15.9ng/mL（30mg、29～38例）及び17.8～21.1ng/mL（30mg漸減、34～40例）であった³⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（18例）に、本剤14mgを1日2回反復経口投与したとき、尿中ナトリウム及びリン排泄量は、空腹時投与と比較して食直前及び食後投与で低い傾向が認められ、糞便中ナトリウム及びリン排泄量は食直前投与で最も高く、本剤の薬力学的作用（消化管でのナトリウム及びリン吸収阻害作用）は食直前投与で最も高かった⁴⁾ （外国人データ）。

本剤のヒト血漿蛋白結合型分率は99.9%超であった⁵⁾（in vitro）。

本剤の主代謝酵素はCYP3A4（寄与率：56.8%）であり、次いでCYP3A5（寄与率：39.8%）である。その他のCYP分子種の寄与率はいずれも3%以下であった⁶⁾（in vitro）。健康成人男性（8例）に、¹⁴C-テナパノル塩酸塩15.2mgを単回経口投与したとき、投与後24時間までの血漿中では、CYP3Aにより生成される主要代謝物^注2)の割合は16%であり、未変化体は検出されなかった⁷⁾（外国人データ）。

健康成人男性（8例）に、¹⁴C-テナパノル塩酸塩15.2mgを単回経口投与したとき、投与後240時間までの放射能の尿及び糞便中排泄率は、それぞれ投与量の8.99%及び79.3%であった。投与後144時間までの尿中には未変化体は検出されず、主要代謝物^注2)は1.49%認められた。投与後144時間までの未変化体の糞便中排泄率は投与量の65.3%であり、血漿中で認められた主要代謝物は糞便中で検出されなかった⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能正常成人（10例）及び中等度肝機能障害患者（10例）に、本剤100mg^注1)を単回経口投与した。血漿中テナパノルは、肝機能正常成人及び中等度肝機能障害患者において、それぞれ3/10例（濃度：0.523～1.09ng/mL）及び6/10例（濃度：0.509～3.41ng/mL）で検出された。また、中等度肝機能障害患者では、肝機能正常成人と比較して主要代謝物^注2)のC_max及びAUC_0-∞は、それぞれ0.672倍及び0.730倍であった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 エナラプリル（OATP2B1基質薬）

   健康成人（25例）に、本剤30mgを1日2回反復経口投与し、エナラプリル20mgを併用で単回経口投与したとき、エナラプリル単回単独投与時に対する本剤併用投与時のエナラプリルのAUC_0-t、AUC_0-∞及びC_maxの幾何最小二乗平均値の比はそれぞれ36.15%、38.92%及び30.95%であった。エナラプリラト（活性代謝物）のAUC_0-t、AUC_0-∞及びC_maxの幾何最小二乗平均値の比はそれぞれ47.90%、49.65%及び32.11%であった⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 その他の薬剤

   健康成人（18例）に、オメプラゾール（胃内pHを上昇させる薬剤）20mgを1日2回反復経口投与し、テナパノル遊離塩基^注3)56mg^注1)を併用で反復経口投与したとき、オメプラゾール併用時では、オメプラゾール非併用時と比較して、薬力学的指標である糞便中ナトリウム排泄量は低下し、薬力学的作用（消化管でのナトリウム吸収阻害作用）が減弱することが示唆された⁴⁾（外国人データ）。
   健康成人（14例）に、イトラコナゾール（CYP3A阻害薬）200mgを反復経口投与し、本剤50mg^注1)を併用で単回経口投与したとき、本剤単回単独投与時と同様に、テナパノルの全身曝露はほとんど認められなかった。また、主要代謝物^注2)のC_max及びAUC_0-∞は、イトラコナゾールを併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、それぞれ53.4%及び58.4%であった¹⁰⁾（外国人データ）。
   健康成人（16例）に、炭酸セベラマー（リン吸着薬）800mgを反復経口投与し、本剤14mgを併用で反復経口投与したとき、炭酸セベラマー併用による糞便中ナトリウム及びリン排泄量に影響は認められなかった¹¹⁾（外国人データ）。
   健康成人（28例）に、本剤50mg^注1)を1日2回反復経口投与したところ、ミダゾラム（CYP3A基質薬）及びセファドロキシル（PEPT1基質薬）のC_max及びAUC_0-∞は併用有無で同程度であった¹²⁾（外国人データ）。また、健康成人に、本剤30mgを1日2回反復経口投与したところ、ジゴキシン（P-gp基質薬、25例）及びワルファリン（CYP2C9基質薬、14例）のC_max及びAUCは併用有無で同程度であった⁹⁾（外国人データ）。
   

   注1) 本剤の承認用量は1回5～30mgである。
   注2) 主要代謝物は薬理活性を有しない。
   注3) 本剤の有効成分はテナパノル塩酸塩である。
   
   

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相単剤投与試験（血液透析施行中の高リン血症患者）

   血液透析施行中の高リン血症患者（プラセボ群82例、本剤群82例）に、プラセボ又は本剤（1回5mgを開始用量として1回投与量を5、10、20、30mgで1段階ずつ増減）を1日2回8週間経口投与した。投与後8週時点の血清リン濃度の投与開始前からの変化量（最小二乗平均値（95%信頼区間））は、プラセボ群0.05mg/dL（−0.25, 0.36mg/dL）、本剤群−1.89mg/dL（−2.19, −1.60mg/dL）であった。プラセボ群と本剤群との変化量の差（本剤群−プラセボ群）は、−1.95mg/dL（−2.37, −1.53mg/dL）であり、本剤群はプラセボ群に比べて血清リン濃度が有意に低下した（p＜0.0001：ベースライン値を共変量としたMMRM）。投与期間中の血清リン濃度の推移は下図のとおりであった。

   

   副作用発現頻度は、プラセボ群15.9%（13/82例）、本剤群75.6%（62/82例）であった。主な副作用は、プラセボ群では下痢9.8%（8/82例）、軟便4.9%（4/82例）、本剤群では下痢70.7%（58/82例）、軟便4.9%（4/82例）であった¹³⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相併用投与試験（リン吸着薬による血清リン濃度の管理が困難な血液透析施行中の高リン血症患者）

   リン吸着薬による高リン血症治療中にもかかわらず血清リン濃度が6.1mg/dL以上であった血液透析施行中の高リン血症患者（プラセボ群85例、本剤群84例）に、リン吸着薬に追加してプラセボ又は本剤（1回5mgを開始用量として1回投与量を5、10、20、30mgで1段階ずつ増減）を1日2回8週間経口投与した。投与後8週時点の血清リン濃度の投与開始前からの変化量（最小二乗平均値（95%信頼区間））は、プラセボ群−0.24mg/dL（−0.52, 0.04mg/dL）、本剤群−2.00mg/dL（−2.28, −1.72mg/dL）であった。プラセボ群と本剤群との変化量の差（本剤群−プラセボ群）は、−1.76mg/dL（−2.16, −1.37mg/dL）であり、本剤群はプラセボ群に比べて血清リン濃度が有意に低下した（p＜0.0001：ベースライン値を共変量としたMMRM）。投与期間中の血清リン濃度の推移は下図のとおりであった。

   

   副作用発現頻度は、プラセボ群14.1%（12/85例）、本剤群64.3%（54/84例）であった。主な副作用は、プラセボ群では下痢9.4%（8/85例）、腹部不快感2.4%（2/85例）、本剤群では下痢58.3%（49/84例）、軟便4.8%（4/84例）、悪心2.4%（2/84例）であった¹⁴⁾。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相単剤投与試験（腹膜透析施行中の高リン血症患者）

   腹膜透析施行中の高リン血症患者（54例）に、本剤（1回5mgを開始用量として1回投与量を5、10、20、30mgで1段階ずつ増減）を1日2回16週間経口投与した。なお、投与開始後8週間を経過した患者に対しては、本剤単剤での血清リン濃度の低下作用が不十分であった場合に限りリン吸着薬の追加投与を可とした。血清リン濃度の投与開始前からの変化量（平均値（95%信頼区間））は、投与開始8週後で−1.18mg/dL（−1.54, −0.81mg/dL）であった。
   副作用発現頻度は74.1%（40/54例）であった。主な副作用は下痢70.4%（38/54例）、軟便5.6%（3/54例）であった¹⁵⁾。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相長期投与試験（血液透析施行中の高リン血症患者）

   リン吸着薬を投与中の血液透析施行中の高リン血症患者（212例）に、リン吸着薬に加えて本剤（1回5mgを開始用量として1回投与量を5、10、20、30mgで1段階ずつ増減）を1日2回52週間経口投与した。リン吸着薬は、血清リン濃度が6.0mg/dL以下かつ投与開始前値の±0.5mg/dLの範囲となるように減量し、可能な限り本剤に切り替えるようにした。血清リン濃度（平均値±標準偏差）は、投与開始前では5.24±0.96mg/dL、投与開始52週後では5.11±1.166mg/dLであった。
   副作用発現頻度は63.2%（134/212例）であった。主な副作用は下痢56.6%（120/212例）、軟便4.2%（9/212例）であった。重篤な副作用は大腸炎、出血性胃潰瘍、憩室穿孔 各0.5%（1/212例）であった¹⁶⁾。

テナパノル塩酸塩は、腸管上皮細胞の頂端膜に発現するナトリウムイオン／プロトン交換輸送体3（NHE3）を阻害し、細胞膜におけるナトリウムとプロトンの交換輸送を阻害する^17),18)。この結果、細胞内のpHが低下し、腸管上皮細胞間隙でのリン透過性が低下することで、腸管からのリン吸収が低下する^19),20),21)。これにより、テナパノル塩酸塩は、高リン血症患者の血中リン濃度を低下させる。

ラットにテナパノル塩酸塩を単回経口投与したとき、腸管リン吸収低下の指標となる腸内リン含量の増加及び尿中リン排泄量の減少が認められた²⁰⁾。