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1. 9.1.1 高リン血症の患者

   リン吸着剤（リン酸結合剤）を併用し、血清リン値を下げること。,

1. 9.2.1 透析中の患者

   マグネシウム含有製剤との併用には注意すること。腎よりのマグネシウムの排泄が低下している。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットで、早期胚死亡率の増加、生存胎児体重の軽度減少（0.15μg/kg/日）が、ウサギで、生存胎児体重の減少（0.09μg/kg/日）が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。また、授乳中及び離乳後の摂食抑制、眼瞼開裂及び精巣下降の遅延（0.45μg/kg/日）が報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

補正カルシウム値に注意すること。高齢者において認められた副作用の頻度及び種類は、非高齢者との間に差は認められていないが、一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 高カルシウム血症（24.2%）

   本剤には血清カルシウム上昇作用が認められるので、高カルシウム血症に基づくと考えられる症状（そう痒感、いらいら感等）があらわれることがある。,,,

2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   血圧低下、呼吸困難、紅潮等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

他剤との混注を行わないこと。

静注は約30秒間かけて緩徐に行うこと。

1. 16.1.1 単回静脈内投与

   健康成人男性各6例にカルシトリオールとして0.5、1、2及び3μg^注1)を単回静脈内投与したときの血中濃度推移及び血中未変化体の薬物動態パラメータは以下のとおりであり、AUC（補正値）には用量比例性が認められた。
   また、投与5分後の血中濃度（C_5min）も投与量にほぼ比例して増加した²⁾。

   

   単回静脈内投与したときの血中未変化体の薬物動態パラメータ

   パラメータ		投与量（μg）
   		0.5	1	2	3
   C5min（pg/mL）		78.7±29.5	172±24	311±64	518±174
   AUC0-48 （ng・h/mL）	実測値	2.11±0.47	2.64±0.30	3.63±0.83	3.81±0.61
   	補正値a）	0.51±0.59	0.76±0.57	1.90±0.75	2.33±0.48
   半減期（h）		－	16.4±3.5	10.6±3.8	12.2±3.5
   平均値±標準偏差, n=6 a）投与前値（生理的濃度）を差し引いて算出

2. 16.1.2 反復静脈内投与

   健康成人男性6例にカルシトリオールとして2μg^注1)を1日おきに4回静脈内投与したとき、投与1回目と4回目の血中未変化体の薬物動態パラメータは同様であり、蓄積は認められなかった²⁾。

   隔日静脈内投与したときの血中未変化体の薬物動態パラメータ

   パラメータ	投与回数
   	1	4
   C5min（pg/mL）	347±69	348±99
   AUC0-48（ng・h/mL）	4.05±0.90	3.35±0.47
   半減期（h）	10.4±3.4	10.9±4.4
   CL（L/h）	0.52±0.12	0.61±0.08
   平均値±標準偏差, n=6

   注1) 本剤の承認用量は、投与初期は1回1μgを週2～3回、以後は、1回0.5～1.5μgを週1～3回である。

1. 16.3.1 組織内分布

   ラットに³H-カルシトリオール0.4μg/kgを単回静脈内投与したとき、放射能は速やかに広く各組織に分布し、特に血液、肝臓、副腎、腎臓及び肺に高い濃度が認められた。ほとんどの組織で放射能は速やかに消失した。また、全身オートラジオグラフィーでは副甲状腺にも比較的高い放射能が認められた³⁾。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   健康成人及び腎不全患者各6例の血清を使用したin vitro試験でのカルシトリオール（50及び200pg/mL）の血清蛋白結合率は95.1～98.0%であり、健康成人と腎不全患者で差は認められなかった⁴⁾。

1. 16.4.1 外国人成人

   外国人健康成人1例に³H-カルシトリオールとして12.1ngを単回静脈内投与したとき、尿中放射能の大部分はカルシトリオールよりも極性の高い化合物であり、未変化体はほとんど存在しなかった⁵⁾。また、胆嚢切除手術後の外国人患者男女10例に³H-カルシトリオールとして8.6～29.2ngを単回静脈内投与したとき、24時間後の胆汁中には、投与量の28.8%の放射能が認められ、その多くがグルクロン酸抱合体と推定された⁶⁾。

2. 16.4.2 ラット

   ラットに³H-カルシトリオールを単回静脈内投与したとき、血液中では23位、24位あるいは26位が水酸化されたトリハイドロキシ体及び1α，25(OH)₂D₃-26，23-ラクトンが主要な代謝物であった。
   また、組織中ではカルシトロイン酸が主要な代謝物であった。胆汁中にはカルシトロイン酸の抱合体が多く認められた³⁾。

1. 16.5.1 健康成人

   健康成人男性5例にカルシトリオールとして3μg^注2)を単回静脈内投与したとき、投与後4時間までの尿中に未変化体は検出されなかった²⁾。

2. 16.5.2 外国人健康成人

   外国人健康成人男女7例に³H-カルシトリオールとして0.01～0.97μgを単回静脈内投与したとき、投与後6日間での尿中及び糞中排泄率は投与量のそれぞれ15.8%及び49.4%であった⁵⁾。また、外国人健康成人男性5例に³H-カルシトリオールとして約10ngを単回静脈内投与したとき、投与後6時間までの胆汁排泄率は15.6%であった⁷⁾。

3. 16.5.3 ラット

   ラットに³H-カルシトリオールを単回静脈内投与したとき、投与後168時間までの尿中及び糞中排泄率はそれぞれ6～14%及び72～80%であった。このうちの大部分は投与後48時間以内に排泄された。
   また、ラットに³H-カルシトリオールを単回静脈内投与したとき、投与後48時間までの胆汁排泄率は投与量の64～69％であり、腸肝循環が認められた³⁾。

   注2) 本剤の承認用量は、投与初期は1回1μgを週2～3回、以後は、1回0.5～1.5μgを週1～3回である。

1. 16.6.1 高齢者

   透析期腎不全患者にカルシトリオールとして1μgを週3回12週間各透析終了時に静脈内投与したとき、トラフ値（最大透析間隔後の血中未変化体濃度）は高齢者（65歳以上）と非高齢者で同様であった⁸⁾。

   血中未変化体濃度（トラフ値，pg/mL）

   投与開始直前		高齢者	非高齢者
   		5.08±1.00（n=12）	6.71±4.91（n=14）
   投与期	1週時	7.08±3.48（n=12）	8.57±4.64（n=14）
   	4週時	7.58±3.37（n=12）	8.50±2.88（n=14）
   	8週時	7.92±3.50（n=12）	10.8±6.0（n=12）
   	12週時	8.45±3.88（n=11）	7.67±2.50（n=9）
   休薬1週間後		4.89±0.60（n=9）	6.44±2.13（n=9）
   平均値±標準偏差

1. 17.1.1 国内前期第Ⅱ相再試験

   透析期腎不全患者110例の二次性副甲状腺機能亢進症を対象とした前期第Ⅱ相再試験（本剤0.5～2.0μg/回^注3)を週3回静脈内投与）において、全般改善度評価で、「中等度改善」以上と評価された症例の改善率は81.4％（79/97例）であった⁹⁾。
   副作用発現頻度は22.6%（24/106例）であった。主な副作用は、高カルシウム血症20.8%（22/106例）であった。

2. 17.1.2 国内後期第Ⅱ相試験

   透析期腎不全患者162例の二次性副甲状腺機能亢進症を対象とした後期第Ⅱ相二重盲検比較試験（プラセボ、本剤1及び1.5μg/回を週3回静脈内投与）において、主にintact-PTHとHS-PTHの抑制率から評価した全般改善度で、「中等度改善」以上と評価された症例の改善率はプラセボ群0.0%（0/19例）、1μg群51.3%（20/39例）及び1.5μg群85.4%（35/41例）であった¹⁰⁾。
   副作用発現頻度は、プラセボ群5.3％（1/19例）、1μg群15.4％（6/39例）及び1.5μg群58.1％（25/43例）であった。本剤投与群で発現した主な副作用は高カルシウム血症で、1μg群5件及び1.5μg群22件であった。

3. 17.1.3 国内後期第Ⅱ相継続長期投与試験

   透析期腎不全患者141例の二次性副甲状腺機能亢進症を対象とした後期第Ⅱ相継続長期投与試験（本剤0.5～2μg/回^注3)を週3回静脈内投与）において、全般改善度評価で、「中等度改善」以上と評価された症例の改善率は75.0%（93/124例）であった¹¹⁾。
   副作用発現頻度は34.6%（44/127例）であった。主な副作用は、高カルシウム血症24.4%（31/127例）及びそう痒感8.7%（11/127例）であった。

4. 17.1.4 国内一般臨床試験

   高齢者（65歳以上）と非高齢者の透析期腎不全患者36例の二次性副甲状腺機能亢進症を対象とした国内一般臨床試験（本剤1μg/回を週3回静脈内投与）において、全般改善度評価で、「中等度改善」以上と評価された症例の改善率は高齢者群66.7%（14/21例）、非高齢者群73.3%（11/15例）と同程度であった⁸⁾。
   副作用発現頻度は高齢者群9.5%（2/21例）、非高齢者群33.3%（5/15例）であった。主な副作用は、高齢者群で高カルシウム血症9.5%（2/21例）、非高齢者群でそう痒感20.0％（3/15例）及び高カルシウム血症13.3%（2/15例）であった。

5. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験

   透析期腎不全患者123例の二次性副甲状腺機能亢進症を対象とした長期投与試験である第Ⅲ相臨床試験において、本剤を0.5～1.5μg/回の範囲内で、血清カルシウム上昇及び過度なPTH低下に留意しながら投与することで、PTH抑制の維持効果が持続することが示された。また、本剤投与により、二次性副甲状腺機能亢進症により亢進した骨代謝回転の抑制が認められた¹²⁾。
   第Ⅲ相臨床試験におけるintact-PTH（Allegro） とHS-PTH （Yamasa）の相関を参考として、以下に示した（社内資料）。

   

   副作用発現頻度は23.2%（26/112例）であった。主な副作用は、高カルシウム血症13.4%（15/112例）及びそう痒感7.1%（8/112例）であった。

   注3) 本剤の承認用量は、投与初期は1回1μgを週2～3回、以後は、1回0.5～1.5μgを週1～3回である。

1. 18.1.1 カルシトリオールは副甲状腺のビタミンD受容体（VDR）と複合体を形成し、PTH遺伝子5'上流域のビタミンD応答配列に結合して、PTHの合成・分泌を遺伝子レベルで抑制する。
2. 18.1.2 カルシトリオールは腸管カルシウム吸収の促進により血中カルシウム濃度を上昇させ、副甲状腺のカルシウム受容体を介してPTH分泌を抑制する。

各種実験的腎不全モデル（ラット及びイヌ）においてカルシトリオールの単回及び反復静脈内投与は、PTH分泌及びPTHmRNAの発現を抑制した。