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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者

   ,

2. 9.1.2 アレルギー素因のある患者

   ,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（造血機能、肝機能、腎機能等）が低下している。

1. 11.1.1 **ショック（いずれも頻度不明）、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ,,

2. 11.1.2 **間質性肺疾患（0.5%、2.4%）

   肺臓炎、肺障害等の間質性肺疾患が発現又は増悪することがある。発熱、咳嗽、呼吸困難及び胸部X線検査異常等が認められた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮し、本剤の投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 **急性呼吸窮迫症候群（いずれも頻度不明）

   急速に進行する呼吸困難、低酸素血症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部X線異常等が認められた場合には、呼吸管理等の実施を考慮し、本剤の投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 **芽球の増加 （いずれも頻度不明）

   急性骨髄性白血病において、芽球の増加を促進させることがある。,

5. 11.1.5 **脾腫（0.3%、頻度不明）・脾破裂（いずれも頻度不明）

   脾臓の急激な腫大が認められた場合には、本剤の投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 **毛細血管漏出症候群（いずれも頻度不明）

   低血圧、低アルブミン血症、浮腫、肺水腫、胸水、腹水、血液濃縮等が認められた場合には、本剤の投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 **Sweet症候群（いずれも頻度不明）
8. 11.1.8 **皮膚血管炎（いずれも頻度不明）
9. 11.1.9 **大型血管炎（大動脈、総頸動脈、鎖骨下動脈等の炎症）（いずれも頻度不明）

   発熱、CRP上昇、大動脈壁の肥厚等が認められた場合には、本剤の投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

プランジャーロッドの無理な操作はしないこと。またバックストップは、投与終了後まで外さないこと。

1. 15.1.1 本剤の国内臨床試験において、悪性リンパ腫患者での骨髄異形成症候群発現が報告されている（0.3%、2/632例）。
2. 15.1.2 国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、本剤の投与後に血小板減少（5.0×10⁴/μL 未満）のリスクが増加したとの報告がある²⁾。
3. 15.1.3 本剤の国内臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。
4. 15.1.4 顆粒球コロニー形成刺激因子製剤を投与したドナーにおいて、骨髄増殖性疾患及び急性骨髄性白血病が発症したとの報告がある。
5. 15.1.5 顆粒球コロニー形成刺激因子製剤を投与したドナーにおいて、因果関係は明確ではないものの、脳血管障害、心筋梗塞、急性虹彩炎、痛風性関節炎等がみられたとの報告がある。また、末梢血幹細胞採取時に一時的な心停止が報告されている。

顆粒球コロニー形成刺激因子が、数種のヒト膀胱癌及び骨肉腫細胞株に対しin vitroあるいはin vivoで増殖促進傾向を示したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 健康成人

      健康成人に本剤3.6及び7.2mg^注1)を単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾。

      

      健康成人に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

      投与量	3.6mg	7.2mg
      被験者数	6	6
      tmax（h）	18.0 （12.0, 24.0）	24.0 （12.0, 36.0）
      Cmax（ng/mL）	92.8±56.7	213±78
      AUC0-∞（ng・h/mL）	4140±1890	9220±3130a）
      t1/2（h）	56.8±20.4	51.9±20.1a）
      平均値±標準偏差（tmax は中央値（最小値, 最大値）） a）n=5

   2. (2) 肺癌患者

      がん化学療法施行後の肺癌患者に本剤30、60及び100μg/kg^注1)を単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。C_max及びAUC_0-∞は投与量比以上に増加し、本剤の薬物動態は非線形性を示した⁴⁾。

      

      肺癌患者に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

      投与量	30μg/kg	60μg/kg	100μg/kg
      被験者数	6	6	6
      tmax（h）	36.0 （8.0, 48.1）	47.6 （8.0, 263.1）	46.8 （24.0, 141.3）
      Cmax（ng/mL）	18.5±14.0	74.2±63.5	157.0±127.3
      AUC0-∞ （ng・h/mL）	1285±520	5497±4704a）	13364±9187
      t1/2（h）	57.4±38.7	44.8±21.1a）	38.4±10.5
      平均値±標準偏差（tmaxは中央値（最小値, 最大値）） a）n=5

   3. (3) 悪性リンパ腫患者

      がん化学療法施行後の悪性リンパ腫患者に本剤1.8、3.6及び6.0mg^注1)を単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。C_max及びAUC_0-∞は投与量比以上に増加し、本剤の薬物動態は非線形性を示した⁵⁾。

      

      悪性リンパ腫患者に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

      投与量	1.8mg	3.6mg	6.0mg
      被験者数	10	9	9
      tmax（h）	110.9 （60.2, 134.8）	109.8 （61.5, 113.8）	64.3 （13.0, 110.6）
      Cmax（ng/mL）	47.7±40.5	96.8±64.8	249.2±163.6
      AUC0-∞ （ng・h/mL）	6177±5818	13393±9349	32501±24807
      t1/2（h）	16.9±4.4	29.3±13.5	27.5±7.4
      平均値±標準偏差（tmaxは中央値（最小値, 最大値））

   4. (4) **多発性骨髄腫及び悪性リンパ腫患者

      多発性骨髄腫及び悪性リンパ腫患者に、本剤7.2mg^注1)を単回皮下投与したときの血清中濃度は両患者集団間で同程度であった⁶⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   悪性リンパ腫患者に、本剤1.8、3.6及び6.0mg^注1)を化学療法1サイクルごとに単回皮下投与したときの血清中トラフ濃度は、化学療法2～4サイクルにおいていずれの投与量でも定量下限値（0.2ng/mL）未満であった⁷⁾。

1. 16.3.1 組織移行性

   雄性ラットに¹²⁵I-ペグフィルグラスチム100μg/kgを単回皮下投与したとき、甲状腺に高い放射能が認められた。甲状腺を除き、全体として放射能の組織への移行性は低かった⁸⁾。

本剤の消失には、好中球及び好中球前駆細胞に発現している顆粒球コロニー形成刺激因子受容体を介して本剤が細胞内へ取りこまれ、細胞内分解を受ける経路が寄与していると推察される⁹⁾。

• 〈がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（悪性リンパ腫）

     悪性リンパ腫患者^注2)109例を対象にフィルグラスチムを対照薬とした二重盲検比較試験を実施した。その結果、化学療法^注3)1サイクルあたり本剤3.6mgの1回皮下投与はフィルグラスチム50μg/m²連日皮下投与の好中球数減少抑制効果に劣らず、好中球数500/mm³未満の日数（平均値±標準偏差）は本剤投与群4.5±1.2日、フィルグラスチム群4.7±1.3日であった¹⁰⁾。
     副作用発現頻度は63.0%（34/54例）であった。主な副作用は、背部痛20.4%（11/54例）、血中乳酸脱水素酵素増加14.8%（8/54例）、発熱及び血中ビリルビン増加 各5.6%（3/54例）、血小板数減少、血中Al-P増加、ALT増加、肝機能検査異常、関節痛、筋骨格痛及び紅斑 各3.7%（2/54例）であった。

     • 注2) 化学療法開始前2週間以内の検査で、以下の基準を満たす造血能及び肝・腎機能を有する患者
       • 好中球数が1,000/μL以上
       • 血小板数が7.5×10⁴/μL以上
       • 総ビリルビンが施設基準値上限の1.5倍以下
       • クレアチニンが1.5mg/dL以下
     • 注3) エトポシド100mg/m²をDay1から3に、デキサメタゾン40mgをDay1から3に、シクロホスファミド水和物1,200mg/m²をDay1に、シタラビン2,000mg/m²をDay2から3にそれぞれ静脈内投与し、リツキシマブ（遺伝子組換え）（投与時期、用法及び用量は規定せず）を併用可能とされた。
  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（乳癌）

     乳癌患者^注4)346例を対象にプラセボを対照薬とした二重盲検比較試験を実施した。その結果、化学療法^注5)1サイクルあたり本剤3.6mgの1回皮下投与はプラセボと比較して有意に発熱性好中球減少症の発症を抑制し（p値<0.001、χ²検定）、発熱性好中球減少症の発症割合は本剤投与群1.2%（2/173例）、プラセボ群68.8%（119/173例）であった¹¹⁾。
     副作用発現頻度は82.1%（142/173例）であった。主な副作用は、血中乳酸脱水素酵素増加30.1%（52/173例）、関節痛27.7%（48/173例）、発熱22.0%（38/173例）、筋肉痛18.5%（32/173例）、倦怠感及び背部痛 各17.3%（30/173例）であった。

     • 注4) 化学療法開始前2週間以内の検査で、以下の基準を満たす造血能及び肝・腎機能を有する患者
       • 好中球数が1,500/μL以上
       • ヘモグロビン濃度が10g/dL以上
       • 血小板数が1.0×10⁵/μL以上
       • AST及びALTが施設基準値上限の3倍以下
       • 総ビリルビンが施設基準値上限の1.5倍以下
       • HBs抗原及びHBc抗体が陰性（化学療法第1サイクル施行前3ヵ月以内の検査でも可）
       • クレアチニンが1.5mg/dL以下
     • 注5) 21日を1サイクルとして、ドセタキセル水和物75mg/m²、シクロホスファミド水和物600mg/m²をDay1にそれぞれ静脈内投与することとされた。
• 〈同種末梢血幹細胞移植のための造血幹細胞の末梢血中への動員〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅱ相試験（健康成人）

     健康成人35例を対象とした単施設非対照非盲検試験を実施した。本治験のEvaluationフェーズでは23例に本剤7.2mgを単回皮下投与した。その結果、本剤投与日を1日目としたとき、7日目までに末梢血中のCD34陽性細胞数が20/μLを超えた被験者数及び被験者割合（95%信頼区間）は、23例中23例及び100%（85.2, 100.0%）であった¹²⁾。
     副作用の発現は、本剤7.2mgが単回皮下投与された29例^注6)全例に認められた。主な副作用は、血中Al-P増加及び血中乳酸脱水素酵素増加 各100%（29/29例）、背部痛79.3%（23/29例）、血小板数減少、頭痛及び血中尿酸増加 各72.4%（21/29例）、AST増加62.1%（18/29例）、ALT増加55.2%（16/29例）であった。

     • 注6) Pilotフェーズで本剤7.2mgが単回皮下投与された6例を含む。
• 〈自家末梢血幹細胞移植のための造血幹細胞の末梢血中への動員〉
  1. 17.1.4 **国内第Ⅱ相試験（多発性骨髄腫及び悪性リンパ腫）

     自家末梢血幹細胞移植が予定された多発性骨髄腫（MM）患者60例を対象にフィルグラスチムを対照薬としたMMコホート（多施設実薬対照非盲検デザイン）、悪性リンパ腫（ML）患者12例を対象としたMLコホート（多施設非対照非盲検デザイン）からなる試験を実施した。用法及び用量は、MMコホートの本剤群及びMLコホートでは、本剤7.2mgを第1日目に単回皮下投与することとされ、MMコホートのフィルグラスチム群では、フィルグラスチム400μg/m²を第1日目から末梢血幹細胞採取終了日まで1日1回連日皮下投与することとされた。本試験では第1、4及び5日目に末梢血中のCD34陽性細胞数を測定し、第5日目に末梢血幹細胞採取を実施することとされた。第5日目に採取された末梢血幹細胞数が規定に達しなかった場合^注7)には、第6日目以降も末梢血中のCD34陽性細胞数を測定し、第6及び7日目にも末梢血幹細胞採取を実施することとされた。さらに、第4～6日目に末梢血中への幹細胞動員が不十分と判断された場合^注8)には、末梢血幹細胞採取実施9～12時間前にプレリキサホル0.24mg/kgを単回皮下投与することが可能とされた^注9)。その結果、全末梢血幹細胞採取期間に採取されたCD34陽性細胞数が2×10⁶/kg以上であった被験者数及び被験者割合（95%信頼区間）は、MMコホートでは本剤群29例^注10)中29例及び100%（88.1,100.0%）、フィルグラスチム群30例中29例及び96.7%（82.8,99.9%）、フィルグラスチム群と本剤群の差（80%信頼区間）は3.3（－0.9,7.5）であった。また、MLコホートでは12例中12例及び100%（73.5,100.0%）であった⁶⁾。
     副作用の発現は、本剤7.2mgが単回皮下投与された42例^注11)中30例に認められた。主な副作用は、背部痛26.2%（11/42例）、血中Al-P増加及び血中乳酸脱水素酵素増加 各19.0%（8/42例）、骨痛、発熱、高尿酸血症及び頭痛 各11.9%（5/42例）、疼痛7.1%（3/42例）、嘔吐、血小板数減少、低カリウム血症及び食欲減退 各4.8%（2/42例）であった。

     • 注7) 次のいずれかに該当した場合
       • 第5日目の末梢血幹細胞採取により採取されたCD34陽性細胞数が2×10⁶/kg未満の場合
       • 第5日目の末梢血幹細胞採取が実施されなかった場合
       • 治験責任医師等が必要と判断した場合
     • 注8) 次のいずれかに該当した場合に、プレリキサホルを投与することが可能とされた。
       • 第4日目の末梢血中のCD34陽性細胞数が20/μL以下の場合
       • 第5及び6日目に実施された末梢血幹細胞採取で採取されたCD34陽性細胞数が2×10⁶/kg未満の場合。ただし、CD34陽性細胞数が2×10⁶/kg以上の場合でも治験責任医師等の判断によりプレリキサホルの投与は可能とされた。
     • 注9) MMコホートの本剤群で15/29例、フィルグラスチム群で19/30例、MLコホートで11/12例にプレリキサホルが投与された。プレリキサホルの投与回数はMMコホートのフィルグラスチム群及びMLコホートの各1例（いずれも2回投与）を除き、1回投与であった。
       注10) 原疾患の悪化により、治験責任医師の判断で末梢血幹細胞採取前に治験が中止された1例を除く。
       注11) MM患者30例及びML患者12例を含む。

本剤は骨髄中の好中球前駆細胞に存在する顆粒球コロニー形成刺激因子受容体に結合し、好中球前駆細胞から好中球への分化を促し、末梢血中の好中球数を増加させると推察される。

1. 18.2.1 好中球前駆細胞の分化促進作用

   in vitroコロニー形成試験において、ヒト由来のCD34陽性細胞及びマウス由来の骨髄細胞を本剤存在下で培養することにより、好中球前駆細胞の分化が促進された¹³⁾。

2. 18.2.2 好中球減少に対する作用

   シクロホスファミド投与により末梢血の好中球減少が誘導されたマウスに本剤を投与することにより、好中球減少が抑制された¹⁴⁾。