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1. 9.1.1 低カルシウム血症の患者

   低カルシウム血症を悪化させるおそれがある。,,,

2. 9.1.2 痙攣発作のある患者又はその既往歴のある患者

   海外臨床試験において、痙攣発作の既往歴を有する患者等で、痙攣発作が発現したとの報告がある。

3. 9.1.3 消化管出血や消化管潰瘍又はその既往歴のある患者

   症状を悪化又は再発させるおそれがある。

本剤は肝臓で代謝されるので、曝露量が増加する。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット及びウサギ）で母動物の低カルシウム血症、体重増加抑制及び摂餌量減少、胎児重量の減少が観察されている。また、動物実験（ラット及びウサギ）で胎盤を通過することが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。また、動物実験（ラット）で授乳期に本剤を母動物に投与した場合、授乳期新生児に一過性の体重増加抑制が認められている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

副作用が発現した場合には減量するなど注意すること。65歳以上の患者における副作用（特にQT延長）の発現頻度は65歳未満の患者に比較して高い傾向が認められている。

1. 11.1.1 低カルシウム血症・血清カルシウム減少（13.7%）

   低カルシウム血症に基づくと考えられる症状（QT延長、しびれ、筋痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下及び痙攣等）があらわれた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与を考慮すること。,,,,,

2. 11.1.2 QT延長（5.3%）

3. 11.1.3 消化管出血、消化管潰瘍（頻度不明）

4. 11.1.4 意識レベルの低下（0.2%）、一過性意識消失（0.2%）
5. 11.1.5 突然死（0.3%）

   本剤投与例に原因不明の突然死が報告されている。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 透析導入前の二次性副甲状腺機能亢進症を伴う慢性腎不全患者に本剤を投与した海外臨床試験において、透析施行中の患者に比べて血清カルシウム濃度が正常下限（8.4mg/dL）未満になりやすいとの報告がある³⁾。なお、透析導入前の二次性副甲状腺機能亢進症を伴う慢性腎不全患者への投与は承認外である。
2. 15.1.2 海外において、本剤による過度のPTHの低下により、無形成骨症が生じたとの報告がある。
3. 15.1.3 海外において、本剤投与後の急激なPTHの低下により、低カルシウム血症及び低リン酸血症を伴う飢餓骨症候群（hungry bone syndrome）を発現したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 健康成人

      健康成人に本剤25、50及び100mgを空腹時に単回経口投与したときの血漿中シナカルセト濃度は投与量に依存して高くなっており、二相性の消失を示した。薬物動態パラメータは下表のとおりであった⁴⁾。

      健康成人にシナカルセト塩酸塩を単回経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

      

      健康成人にシナカルセト塩酸塩を単回投与したときの薬物動態パラメータ

      投与量（mg）	薬物動態パラメータ
      25	Cmax（ng/mL）	2.63±1.23
      	tmax（h）	3.9±1.4
      	AUC（ng・h/mL）	18.5±10.5
      	t1/2（h）	7.70±3.54
      50	Cmax（ng/mL）	17.73±10.89
      	tmax（h）	4.0±0.0
      	AUC（ng・h/mL）	117.7±65.7
      	t1/2（h）	24.81±9.41
      100	Cmax（ng/mL）	41.88±12.19
      	tmax（h）	4.0±1.3
      	AUC（ng・h/mL）	409.8±160.3
      	t1/2（h）	32.22±5.63
      平均値±標準偏差, n=6

   2. (2) 血液透析患者

      血液透析患者に本剤25、50及び100mgを空腹時に単回経口投与したときの非透析日及び透析日における血漿中シナカルセト濃度は投与量に依存して高くなっており、二相性の消失を示した。薬物動態パラメータは下表のとおりであり、透析の影響は認められなかった⁵⁾。

      血液透析患者にシナカルセト塩酸塩を単回投与したときの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

      

      

      血液透析患者にシナカルセト塩酸塩を単回投与したときの薬物動態パラメータ

      投与量（mg）	薬物動態パラメータ	非透析日	透析日
      25	Cmax（ng/mL）	5.16±2.34	9.92±6.64
      	tmax（h）	5.6±1.1	4.8±1.4
      	AUC（ng・h/mL）	57.6±25.1	85.4±26.0
      	t1/2（h）	28.45±14.24	32.94±14.52
      50	Cmax（ng/mL）	17.89±10.00	20.71±13.71
      	tmax（h）	6.0±1.1	4.6±1.6
      	AUC（ng・h/mL）	207.1±91.8	218.6±99.6
      	t1/2（h）	38.58±20.19	33.96±10.23
      100	Cmax（ng/mL）	26.92±15.80	36.70±26.09
      	tmax（h）	4.8±1.8	4.4±1.8
      	AUC（ng・h/mL）	383.3±126.5	408.4±125.8
      	t1/2（h）	38.47±8.62	40.12±7.50
      平均値±標準偏差, Cmax、tmaxはn＝8、それ以外はn＝7

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人に本剤50mgを7日間反復経口投与したときの血漿中シナカルセトのトラフ濃度推移より、7日間の投与期間中にほぼ定常状態に達していることが確認された。
   血液透析患者を対象に、反復投与時の血漿中シナカルセトのトラフ濃度推移について最長53週間検討しているが、経時的な上昇又は低下傾向は認められず、反復投与により血漿中シナカルセト濃度は定常状態に到達していることが確認された。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   本剤（25～100mg）を経口投与したときのバイオアベイラビリティ（平均値）は、5.1～28.4%（国内）及び7.9～24.4%（海外）であった⁶⁾。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人を対象に本剤50mgを単回経口投与したときの本剤の薬物動態に対する食事の影響を検討した結果、空腹時及び食後投与時における本剤の薬物動態パラメータはほぼ同様な値を示しており、本剤の薬物動態に及ぼす食事の影響は小さいと考えられた⁷⁾。

健康成人の血漿を使用したin vitro試験でのシナカルセト（25～100ng/mL）の血漿蛋白結合率は男性で96.67～97.67%、女性で94.33～97.67%と高く、男女間に差は認められなかった⁸⁾。また、本剤を単回経口投与したときのシナカルセトの血漿蛋白結合率は、外国人肝機能正常者及び肝機能障害者を対象とした試験において94.7～97.1%、外国人腎機能正常者及び腎機能障害者を対象とした試験で92.7～95.1%とほぼ同じ値を示した^9),10)。結合蛋白種としてアルブミンが考えられ、サイトⅡに対する親和性が高いことが示唆された^8),11)。

外国人健康成人を対象として¹⁴C標識体75mgを単回経口投与した結果、シナカルセトはN-脱アルキル化又はナフタレン環の酸化により速やかに代謝されることが確認された¹²⁾。

健康成人を対象とした試験における本剤の未変化体の尿中排泄率は非常に低く、反復投与による尿中排泄に対する影響は認められなかった¹³⁾。外国人健康成人を対象として¹⁴C標識体75mgを単回経口投与した結果より、本剤は主に代謝物として尿中に排泄されることが確認された¹²⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能正常者と肝機能障害患者を対象に、本剤50mgを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態を検討した結果、Child-Pugh分類で中等度及び高度な肝機能障害を有する患者において、肝機能正常者と比べAUCがそれぞれ2.4倍及び4.2倍上昇した。なお、Child-Pugh分類で軽度の肝機能障害を有する患者のAUCは肝機能正常者と同様であった¹⁴⁾。

1. 16.7.1 その他の薬剤

   胃内pHを変動させる薬剤（炭酸カルシウム）あるいはリン吸着剤（セベラマー塩酸塩）との併用試験において、本剤の薬物動態に変化は認められなかった^15),16)（外国人データ）。

• 〈維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（血液透析）

     血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者143例（本剤72例、プラセボ71例）を対象に、本剤又はプラセボを1日1回25mgより投与開始し、100mgまでの範囲で用量調整を行い、14週間経口投与した。その結果、投与終了時において血清intact PTH濃度が目標値（250pg/mL以下）に達した被験者の割合は、本剤で51.4%、プラセボで2.8%であり、本剤ではプラセボと比較し有意に高かった（χ²=42.521、p＜0.001）¹⁷⁾。

     副作用発現頻度は73.6%（53/72例）であった。主な副作用は、悪心33.3%（24/72例）、胃不快感22.2%（16/72例）、嘔吐19.4%（14/72例）、倦怠感9.7%（7/72例）及び消化不良8.3%（6/72例）であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅱ／Ⅲ相試験（血液透析）

     血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者369例を対象に、本剤を投与した国内第Ⅱ／Ⅲ相試験の結果は以下の通りであった^18),19),20)。

     • 血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者65例を対象に、本剤を用量反応試験終了時と同用量又はそれより低い用量^注2)から投与開始し、100mgまでの範囲で用量調整を行い、44 週間経口投与した。その結果、投与終了時において血清intact PTH濃度が目標値（250pg/mL以下）に達した被験者の割合は43.1%であった。
       副作用発現頻度は70.8%（46/65例）であった。主な副作用は、嘔気18.5%（12/65例）、腹部膨満16.9%（11/65例）、胃不快感13.8%（9/65例）、食欲不振12.3%（8/65例）、上腹部痛、消化器不調、嘔吐及び食欲減退 各7.7%（5/65例）であった。
     • 血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者105例を対象に、本剤を1日1回12.5mg^注2)より投与開始し、100mgまでの範囲で用量調整を行い、52週間経口投与した。その結果、投与終了時において血清intact PTH濃度が目標値（250pg/mL以下）に達した被験者の割合は43.8%であった。
       副作用発現頻度は84.8%（89/105例）であった。主な副作用は、胃不快感22.9%（24/105例）、低カルシウム血症21.9%（23/105例）、嘔気15.2%（16/105例）、心電図QT補正間隔延長13.3%（14/105例）及び食欲不振11.4%（12/105例）であった。
     • 血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者199例を対象に、本剤を1日1回25mgより投与開始し、100mgまでの範囲で用量調整を行い、52 週間経口投与した。その結果、投与終了時において血清intact PTH濃度が目標値（250pg/mL以下）に達した被験者の割合は57.8%であった。
       副作用発現頻度は72.5%（145/200例）であった。主な副作用は、胃不快感21.5%（43/200例）、悪心14%（28/200例）、嘔吐9.5%（19/200例）、低カルシウム血症9.0%（18/200例）及び食欲不振7.5%（15/200例）であった。
     注2) 維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症に対する本剤の開始用量は1日1回25mgである。

  3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（腹膜透析）

     腹膜透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者29例を対象に、本剤を1日1回25mgより投与開始し、100mgまでの範囲で用量調整を行い、16週間経口投与した。その結果、投与終了時において血清intact PTH濃度が目標値（250pg/mL以下）に達した被験者の割合は24.1%であり、腹膜透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者における本剤の血清intact PTH濃度低下効果が確認された²¹⁾。

     副作用発現頻度は75.9%（22/29例）であった。主な副作用は、悪心41.4%（12/29例）、嘔吐、胃不快感 各20.7%（6/29例）、食欲不振17.2%（5/29例）、腹部膨満、血中カルシウム減少、血圧低下及び低カルシウム血症 各6.9%（2/29例）であった。

• 〈副甲状腺癌における高カルシウム血症、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     副甲状腺癌に伴う高カルシウム血症患者5例、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症に伴う高カルシウム血症患者2例を対象に、本剤1回25mgを1日2回より投与開始し、1回75mg 1日3回までの範囲で用量調整を行い、経口投与した。用量調整期終了時（投与期間4～13週間）には、補正血清カルシウム濃度は7例中5例でベースライン値から1.0mg/dL以上減少し、5例で10.3mg/dL以下に低下した²²⁾。

     副作用の発現頻度は100%（7/7例）であった。主な副作用は、悪心57.1%（4/7例）、嘔吐42.9%（3/7例）、胃食道逆流性疾患28.6 %（2/7例）、便秘、胃炎、口腔内不快感、肝障害、血中亜鉛減少、低比重リポ蛋白増加、体重減少、筋痙縮、頭痛及び感覚鈍麻 各14.3%（1/7例）であった。

  2. 17.1.5 海外第Ⅱ相試験

     副甲状腺癌患者29例、副甲状腺摘出術が禁忌又は摘出後に再発し、血清カルシウム濃度が12.5mg/dLを超えた原発性副甲状腺機能亢進症患者17例を対象に、本剤1回30mgを1日2回より投与開始し、1回90mg 1日4回までの範囲^注3)で用量調整を行い、経口投与した。用量調整期終了時（投与期間1～22週間）には、血清カルシウム濃度は46例中33例（71.7%）でベースライン値から1.0mg/dL以上減少し、14例（30.4%）で10.3mg/dL以下に低下した^23),24)。
     副作用発現頻度は84.8%（39/46例）であった。主な副作用は、悪心58.7%（27/46例）、嘔吐41.3%（19/46例）、錯感覚15.2%（7/46例）、体重減少及び食欲減退 各8.7%（4/46例）、無力症、脱水、筋痙縮及び頭痛 各6.5%（3/46例）であった。

     注3) 副甲状腺癌における高カルシウム血症、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症に対する本剤の開始用法・用量は1回25mgを1日2回であり、最高用法・用量は1回75mgを1日4回である。

本剤は、副甲状腺細胞表面のカルシウム受容体を介して作用を発現する。カルシウム受容体はPTH分泌に加え、PTH生合成及び副甲状腺細胞増殖を制御している。本剤は、カルシウム受容体に作動し、主としてPTH分泌を抑制することで、血清PTH濃度を低下させる。また、反復投与では本剤の副甲状腺細胞増殖抑制作用も血清PTH濃度低下に寄与すると考えられる^25),26),27)。

本剤は、ウシ副甲状腺細胞及びヒト副甲状腺細胞からのPTH分泌を濃度依存的に抑制した^25),26)。

本剤は、部分腎摘ラットへの反復経口投与により副甲状腺細胞増殖を抑制し、副甲状腺過形成の進展を抑制した²⁷⁾。

本剤は、正常ラット及び部分腎摘ラットへの単回経口投与により血清PTH及びカルシウム濃度を投与量依存的に低下させた²⁵⁾。

二次性副甲状腺機能亢進症では、血清PTH濃度の上昇による骨障害が発症する。本剤は、部分腎摘ラットへの反復経口投与により血清PTH濃度の上昇による骨障害の症状である骨髄線維化、皮質骨粗鬆化、皮質骨骨密度低下及び骨強度低下を抑制した。