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1. 9.1.1 低カルシウム血症の患者

   低カルシウム血症を悪化させるおそれがある。,,,

血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
動物実験（ラット）で胎盤通過性、死産児率の高値、出生率の低値、出生児の体重低値等が認められている。

授乳しないことが望ましい。
動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが認められている。動物実験（ラット）で出生児に発育遅延等が認められている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

副作用が発現した場合には減量するなど注意すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 低カルシウム血症（16.2%）

   低カルシウム血症に基づくと考えられる症状（QT延長、しびれ、筋痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下及び痙攣等）があらわれた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与を考慮すること。,,,,,

2. 11.1.2 QT延長（0.6%）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外において、カルシウム受容体作動薬による過度のPTHの低下により、無形成骨症が生じたとの報告がある。
2. 15.1.2 海外において、カルシウム受容体作動薬投与後の急激なPTHの低下により、低カルシウム血症及び低リン酸血症を伴う飢餓骨症候群（hungry bone syndrome）を発現したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 健康成人

      健康成人に本剤1、3、6、12及び20mg^注2)を絶食下単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。血漿中エボカルセトのC_max及びAUC_0-∞は、投与量に比例して増加した¹⁾。

      注2) 本剤の維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者に対する承認用量は1回12mgまで、副甲状腺癌における高カルシウム血症患者、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症患者に対する承認用量は1回6mgまでである。

      

      健康成人に単回投与したときの薬物動態パラメータ

      投与量	Cmax（ng/mL）	tmaxa）（h）	AUC0-∞（ng・h/mL）	t1/2（h）
      1mg （n=6）	58.8±13.2	1.50 1.00～3.00	601.6±170.3	19.77±13.82
      3mg （n=6）	217±24	1.50 1.00～3.00	2239.7±269.5	17.32±6.74
      6mg （n=6）	376±54	1.50 1.00～2.00	4038.5±1154.7	14.76±2.74
      12mg （n=6）	867±109	2.00 1.00～3.00	8855.8±991.2	12.98±4.91
      20mg （n=6）	1400±240	2.00 1.00～3.00	15307.4±4442.1	18.89±8.95
      平均値±標準偏差 a）中央値、最小値～最大値

   2. (2) 二次性副甲状腺機能亢進症患者

      血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者に本剤1、4及び12mg並びに腹膜透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者に本剤1mgを単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者における本剤単回投与後の血漿中エボカルセトのC_max及びAUC_0-∞は、投与量に比例して増加した^2),3)。

      

      血液透析：血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者、腹膜透析：腹膜透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者

      二次性副甲状腺機能亢進症患者に単回投与したときの薬物動態パラメータ

      投与量	透析の種類	Cmax（ng/mL）	tmaxa）（h）	AUC0-∞（ng・h/mL）	t1/2（h）
      1mg （n=29）	血液透析	61.9±21.6	4.00 1.95～11.88	1288.5±954.9	20.86±13.07
      4mg （n=28）	血液透析	210±98	4.08 2.02～12.07	5267.8±5818.7	22.42±16.89
      12mg （n=26）	血液透析	706±208	4.00 0.88～11.92	14680.4±8473.0	22.52±12.24
      1mg （n=9）	腹膜透析	104±49	4.03 0.93～24.07	2040.5±938.5b）	33.58±11.62b）
      平均値±標準偏差 a）中央値、最小値～最大値 b）n=7

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 健康成人

      健康成人に本剤6及び12mgを食後に1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。いずれの投与量でも反復投与開始後速やかに定常状態に到達し、顕著な蓄積は認められなかった¹⁾。

      健康成人に1日1回反復投与したときの薬物動態パラメータ

      投与量	Day	Cmax（ng/mL）	tmaxa）（h）	AUC0-24（ng・h/mL）	t1/2（h）
      6mg （n=6）	1	393±118	4.00 3.00～4.00	3447.1±721.3	‐
      6mg （n=6）	8	394±97	4.00 2.00～4.00	3860.6±643.3	18.50±3.76
      12mg （n=5）	1	898±182	4.00 2.00～4.00	8517.8±2599.6	‐
      12mg （n=5）	8	1050±250	3.00 2.00～8.00	10836.3±4690.7	16.30±5.24
      平均値±標準偏差 a）中央値、最小値～最大値

   2. (2) 副甲状腺癌における高カルシウム血症患者、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症患者

      副甲状腺癌における高カルシウム血症患者、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症患者に本剤を下表の投与量で反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁴⁾。

      副甲状腺癌における高カルシウム血症患者、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症患者に反復投与したときの薬物動態パラメータ

      投与量	Cmaxa)(ng/mL)	tmaxa,b)(h)
      2mg 1日2回 (n=4)	184±29	1.93 1.00～2.00
      4mg 1日2回 (n=4)	479±43	0.98 0.50～1.03
      6mg 1日2回 (n=4)	1100±644	1.41 1.02～2.83
      6mg 1日4回 (n=4)	1080±658	0.77 0.47～2.90
      平均値±標準偏差 a) 投与後0.5～3時間までの採血時点における最高血漿中濃度をCmax、最高血漿中濃度到達時間をtmaxとした。 b) 中央値、最小値～最大値

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   外国人健康成人にエボカルセト1mgを単回経口投与及び¹⁴C-エボカルセト4μgを静脈内投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは62.7%であった⁵⁾。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人に本剤2mgを食後に単回経口投与したとき、絶食下投与に比べて、C_maxは約20%の低下が認められたが、AUC_0-tに影響は認められなかった⁶⁾。

1. 16.3.1 血球移行性及び血漿蛋白結合

   in vitroでのヒト血球移行率は5.2～9.2%であり、ヒト血漿蛋白結合率は97.8～98.4%であった。血漿中の主結合蛋白はアルブミン及びα₁-酸性糖蛋白であった。また、健康成人及び肝機能障害患者での血漿蛋白結合率は97.9～98.2%と同程度であった^7),8)。

2. 16.3.2 組織移行性

   ¹⁴C-エボカルセトを雄性ラット（アルビノ及び有色ラット）に単回経口投与したとき、放射能はほぼ全身に分布し、アルビノラットで高い放射能が認められた組織はハーダー氏腺及び肝臓であった。有色ラットにおいて、眼球の放射能濃度はアルビノラットより高かった。更に、有色ラットの眼球、有色皮膚及びブドウ膜の放射能の消失は緩やかであり、¹⁴C-エボカルセト由来物質がメラニンに対して親和性を有することが示唆された⁹⁾。

1. 16.4.1 ¹⁴C-エボカルセトを用いたin vitro試験において、エボカルセトの代謝に寄与するUGT分子種及びCYP分子種はUGT1A1、UGT1A3、CYP2D6及びCYP3A4であることが示唆されたが、ヒト肝ミクロソーム中で生成した代謝物はいずれも試料中放射能の4%未満であり、極めて少なかった¹⁰⁾。
2. 16.4.2 外国人健康成人に¹⁴C-エボカルセト1mgを単回経口投与したとき、血漿中には未変化体が最も多く認められ、総放射能に対する未変化体の比は、C_maxでは95.5%、AUC_0-72では80.0%であった。血漿中の主な代謝物として、活性を有する代謝物であるタウリン抱合体及びグリシン抱合体が認められたが、総放射能に対するそれぞれの比はC_maxでは7.5%及び3.1%、AUC_0-72では11.2%及び8.5%であった⁵⁾。

外国人健康成人に¹⁴C-エボカルセト1mgを単回経口投与したとき、投与後264時間までに、糞及び尿中にそれぞれ投与放射能の32.7%及び61.2%が排泄された。糞中には未変化体として投与放射能の8.6%が排泄され、尿中には未変化体は認められなかった^5),11)。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   軽度及び中等度（Child-Pugh分類A及びB）の肝機能障害患者に本剤1mgを単回経口投与したとき、健康成人と比較して、AUC_0-∞はそれぞれ2.18倍及び1.28倍高かった。C_maxはそれぞれ1.10倍及び0.91倍であり、顕著な差が認められなかった⁸⁾。

2. 16.6.2 透析患者

   血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者に、本剤1及び4mgを経口投与した後の、透析器の動脈側及び静脈側から同時採血して得られた血漿中エボカルセト濃度を比較した結果、透析による除去は認められなかった。また、腹膜透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者に、本剤1mgを経口投与した後の透析排液中エボカルセト濃度から算出された排泄率は2.33%以下であり、透析排液への排泄はほとんど認められなかった^3),12)。

1. 16.7.1 テオフィリン

   健康成人にテオフィリン100mg（1日目及び18日目に経口投与）と本剤6mg（4～20日目に1日1回反復経口投与）を併用した結果、テオフィリンのC_max及びAUC_0-tは、単独投与時と比較してそれぞれ1.15倍（90%信頼区間：1.10～1.20）及び1.26倍（90%信頼区間：1.19～1.33）であり、AUC_0-tの90%信頼区間の上限値が基準値1.25を上回った¹³⁾。

• 〈維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症〉

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相比較試験（血液透析）

   血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象に、本剤は1～8mg（開始用量：1mg；ただしintact PTH濃度500pg/mL以上の場合は2mg）、実対照薬（シナカルセト塩酸塩）は12.5～100mg（開始用量：25mg）の間で用量を調整し、1日1回30週間経口投与した。その結果、投与開始28～30週のintact PTH濃度平均値が60pg/mL以上240pg/mL以下の目標を達成した被験者割合は、本剤では72.7%（184/253例）、シナカルセト塩酸塩では76.7%（204/266例）であった。達成した被験者割合の差（本剤-シナカルセト塩酸塩）（差の両側95%信頼区間）は、-4.0%（-11.4～3.5%）（非劣性マージン：-15%）であり、本剤のシナカルセト塩酸塩に対する非劣性が示された¹⁴⁾。
   副作用発現頻度は、本剤投与群で44.8%（142/317例）であった。主な副作用は、補正カルシウム減少11.7%（37/317例）、悪心5.0%（16/317例）、嘔吐4.4%（14/317例）、血中カルシウム減少及び低カルシウム血症 各3.5%（11/317例）、下痢及び腹部不快感 各3.2%（10/317例）、食欲減退2.5%（8/317例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相長期投与試験 （血液透析）

   血液透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者137例を対象に、本剤を1mgより開始後（ただし、intact PTH濃度500pg/mL以上かつ血清補正カルシウム濃度9.0mg/dL以上の場合は2mgより開始）、1～12mgの間で用量を調整し、1日1回52週間経口投与した。投与開始後52週では、intact PTH濃度が60pg/mL以上240pg/mL以下の目標を達成した被験者割合は72.3%であった¹⁵⁾。
   副作用発現頻度は35.0%（48/137例）であった。主な副作用は、補正カルシウム減少7.3%（10/137例）、悪心及び腹部不快感 各5.1%（7/137例）、嘔吐及び血中カルシウム減少 各3.6%（5/137例）、下痢、便秘、腹痛及び胸部不快感 各1.5%（2/137例）であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相一般試験 （腹膜透析）

   腹膜透析施行中の二次性副甲状腺機能亢進症患者39例を対象に、本剤を1mgより開始後（ただし、intact PTH濃度500pg/mL以上かつ血清補正カルシウム濃度9.0mg/dL以上の場合は2mgより開始）、1～12mgの間で用量を調整し、1日1回52週間経口投与した。投与開始後30～32週のintact PTH濃度平均値が60pg/mL以上240pg/mL以下の目標を達成した被験者割合は71.8%であった¹⁶⁾。
   副作用発現頻度は46.2%（18/39例）であった。主な副作用は、補正カルシウム減少17.9%（7/39例）及び血中カルシウム減少5.1%（2/39例）であった。

• 〈副甲状腺癌における高カルシウム血症、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症〉

1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

   副甲状腺癌における高カルシウム血症、副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症患者18例を対象に、本剤2mgを 1日1回より開始後（ただし血清補正カルシウム濃度が12.5mg/dLを超えている場合は1回2mg1日2回より開始することを可とした）、1回2～6mgを1日1～4回の間で用法・用量を調整し、52週間経口投与した。その結果、投与開始24週までに血清補正カルシウム濃度が10.3mg/dL以下に2週間維持された被験者数及び被験者割合（95%信頼区間）は、14例及び77.8%（52.4, 93.6%）であり、95%信頼区間の下限が、設定した閾値である11%を上回った⁴⁾。
   副作用発現頻度は44.4%（8/18例）であった。認められた副作用は、悪心11.1%（2/18例）、腹部不快感、消化不良、嘔吐、ウィルス感染、味覚異常、咳嗽、湿疹及び高血圧 各5.6%（1/18例）であった。

本剤は、副甲状腺細胞表面のカルシウム受容体を介して作用を発現する。カルシウム受容体はPTH分泌に加え、PTH生合成を制御している。本剤は、カルシウム受容体に作動し、主としてPTH分泌を抑制することで、血中PTH濃度を低下させる^17),18)。

本剤は、正常ラット及びマウス並びに部分腎摘ラットへの単回及び反復経口投与により血中PTH及びカルシウム濃度を低下させた^17),18)。