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1. 9.1.1 脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の患者又はそれらの既往歴を有する患者

   血栓症又は血栓塞栓症を起こすおそれがある。

2. 9.1.2 抗凝固剤又は抗血小板剤を使用中の患者

   本剤の投与を中止した場合、血小板減少症の増悪により患者の出血リスクが上昇するおそれがある。,

有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎児における血小板数増加及び新生児死亡率の増加並びに動物実験（マウス）で胎児における着床後胚損失率の増加及び母動物における体重増加抑制が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

• **〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

  低出生体重児、新生児又は乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

• **〈再生不良性貧血〉

  低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児（18歳未満）を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら、慎重に投与を行うこと。一般に生理機能（肝機能、腎機能、心機能等）が低下していることが多く、また、合併症を併発又は他の薬剤を使用している可能性が高い。

1. 11.1.1 *血栓症・血栓塞栓症^注2)

   肺塞栓症（0.8%）、深部静脈血栓症（0.8%）、心筋梗塞（0.6%）、血栓性静脈炎（0.5%）等があらわれることがある。
   

   注2) 発現頻度は、慢性特発性血小板減少性紫斑病の初回承認時までの臨床試験に基づく。

2. 11.1.2 *骨髄レチクリン増生（1.6%）

   骨髄レチクリン増生が認められることがあり、骨髄線維化があらわれる可能性がある。血球系の形態異常又は血球減少を認めた場合は、本剤の投与を中止すること。また、線維化状態の確認のため骨髄生検・特殊染色等の実施を考慮すること。

3. 11.1.3 出血（頻度不明）

   本剤の投与中止後に出血を生じることがある。,

1. 14.1.1 本剤は、1回使い切りのバイアルであり、注射用水0.72mLにより溶解し、正確に測りとるために0.01mL又は0.1mL目盛り注射器等を用いる。注射用水以外のもので溶解しないこと。本剤の含有量は以下のとおりとなるが、1バイアルあたり投与できる最大液量は0.5mLである。

   本剤の含有量

   1バイアル中の含量	注射用水0.72mLで溶解した溶液0.5mL中に含まれる量	最終濃度
   375μg	250μg/0.5mL	500μg/mL

2. 14.1.2 バイアルは静かに混和し、過度又は急激な攪拌は避けること。振とうしないこと。通常、本剤は2分以内に溶解する。溶解後溶液は無色澄明である。変色の有無、及びバイアル内に微粒子が含まれていないか溶解後溶液を目視検査すること。微粒子、又は変色が認められた溶液は使用しないこと。
3. 14.1.3 溶解後溶液は、室温保存（25℃）又は冷蔵保存（2～8℃）し、24時間以内に投与を開始すること。溶解後溶液は遮光下で保存すること。
4. 14.1.4 1バイアルから2回以上の薬液採取は行わないこと。
5. 14.1.5 **計算された個々の患者の1回投与量が23μg未満の場合、正確に測りとるために、14.1.1に従い1バイアルあたり注射用水0.72mLにより溶解した後、さらに生理食塩液2.25mLを加えて希釈する。この時、本剤の最終濃度は125μg/mLとなる。希釈には生理食塩液以外のものを使用しないこと。
6. 14.1.6 **希釈後は速やかに使用すること。希釈後やむを得ず保存する場合は、バイアルで冷蔵保存（2～8℃）し、4時間以内に投与を開始すること。希釈後溶液は遮光下で保存すること。

1. 14.2.1 **本剤の投与に際して必要量（mL）を計算するために、まず個々の患者の1回投与量（μg）を「6.用法及び用量」に従い算出する。例えば、体重55kgの患者が初回投与量1μg/kgで投与を開始する場合、必要な患者の1回投与量は55μgである。これを溶解後溶液の最終濃度（500μg/mL）で割ると、患者に投与すべき必要量（mL）が算出される。この場合は、必要量は55（μg）/500（μg/mL）=0.11mLとなる。なお、計算された個々の患者の1回投与量が23μg未満の場合、「14.1 薬剤調製時の注意」に従い希釈後溶液の最終濃度（125μg/mL）を用いて必要量（mL）を算出すること。
2. 14.2.2 **1回投与量が250μgを超える場合には、1バイアルあたり投与できる最大液量を考慮し、複数のバイアルから必要量を確保すること。

1. 15.1.1 **,*慢性特発性血小板減少性紫斑病の成人患者を対象とした海外臨床試験において、291例中2例（0.7%）に、本剤に対する中和抗体が認められたが、その後の追跡調査ではいずれの症例も中和抗体は認められていない。なお、国内臨床試験において、本剤に対する中和抗体は認められていない。
   慢性特発性血小板減少性紫斑病の小児患者を対象とした海外臨床試験において、282例中8例（2.8%）で本剤に対する中和抗体が認められた。
   再生不良性貧血患者を対象とした海外臨床試験及び国際共同臨床試験において、本剤に対する中和抗体は認められていない。
2. 15.1.2 慢性特発性血小板減少性紫斑病患者を対象とした海外臨床試験において、造血器腫瘍の発現が認められた。
   骨髄異形成症候群患者^注3)では、疾患の進行に伴い急性骨髄性白血病へ移行することが知られている。骨髄異形成症候群患者を対象とした海外臨床試験において、一過性の芽球の増加と、急性骨髄性白血病への移行が認められたとの報告がある²⁾。

• 〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉

  成人慢性特発性血小板減少性紫斑病患者（4例）に本剤5～7μg/kgを週1回反復皮下投与したときのロミプロスチムの血清中濃度推移及び血清中薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾。

  

  成人慢性特発性血小板減少性紫斑病患者に反復皮下投与したときの被験者ごとのロミプロスチムの血清中薬物動態パラメータ

  投与量 （μg/kg）	tmax （h）	Cmax （pg/mL）	AUC0-168 （pg・h/mL）	t1/2 （h）
  5	24	310	28500	116
  6	12	501	27400	47.6
  7	24	98.4	13900	－
  7	24	221	16400	58.8

• 〈再生不良性貧血〉

  日本人の既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者（8例）に本剤10μg/kgを週1回4週間反復皮下投与したときの血清中薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁴⁾。

  日本人の既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者に反復皮下投与したときの投与4週目のロミプロスチムの血清中薬物動態パラメータ

  投与量 （μg/kg）	例数	tmax （h）	Cmax （pg/mL）	AUC0-168 （pg・h/mL）	t1/2 （h）
  10	8	16.4 ±12.7	5810 ±3310	305000 ±175000	108.5 ±32.6
  平均値±標準偏差

  日本人の既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者に対し、投与開始1～4週目に本剤10μg/kgを週1回皮下投与し、投与開始5～52週目に血小板反応及び血球数に応じて本剤5～20μg/kgを週1回皮下投与したときのロミプロスチムの血清中濃度推移は以下のとおりであった⁴⁾。

  本剤の投与量推移（μg/kg）

  週	1～4	5	9	13	17	21	24	27	31	35	41
  平均投与量	10.0	14.2	16.5	16.9	16.8	16.8	16.4	16.2	16.0	16.0	15.5

  

  週	1	2	4	5	9	13	17	21	27	41	56a)
  例数	23	8	24	8	22	23	22	22	21	20	24
  a) 投与中止例は、本剤最終投与から4週間経過時の血清中濃度を用いた。

  日本人の既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者におけるロミプロスチムの血清中濃度推移（平均値＋標準偏差）

• 〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     過去に1種類以上の慢性特発性血小板減少性紫斑病治療歴を有し、脾臓摘出歴の有無を問わない血小板数が30,000/μL未満の血小板減少を呈する成人慢性特発性血小板減少性紫斑病患者（本剤群22例、プラセボ群12例）を対象として、本剤を3μg/kgから投与開始した^注4)。12週間の投与期間において、有効性に関する主要評価項目である血小板反応（投与第2～13週目の各週の規定日に測定した血小板数が50,000/μL以上に増加すること）が認められた週数は、本剤群で9.5±3.3週（平均値±標準偏差）、プラセボ群で0.2±0.4週であり、本剤群で有意（P＜0.0001）に高値であった⁵⁾。
     副作用発現頻度は、本剤群で 40.9％（9/22例）であった。主な副作用は、頭痛22.7％（5/22例）、疲労及び四肢痛 各9.1％（2/22例）であった。

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（脾臓摘出歴を有する患者）

     過去に1種類以上の慢性特発性血小板減少性紫斑病治療歴を有し、血小板数が30,000/μL未満の成人慢性特発性血小板減少性紫斑病患者63例（本剤群42例、プラセボ群21例）を対象として、本剤を1μg/kgから投与開始した。24週間の投与期間において、持続血小板反応（治療期間の最後の8週間のうち6週間以上で血小板数が50,000/μL以上であること）が認められた患者の割合は、本剤群で38.1%（16/42例）、プラセボ群で0%（0/21例）であり、本剤群で有意（P＜0.0013）に高値であった⁶⁾。
     副作用発現頻度は、本剤群で54.8％（23/42例）であった。主な副作用は、頭痛26.2％（11/42例）、筋痛16.7％（7/42例）、浮動性めまい及び疲労 各9.5％（4/42例）であった。

  3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（脾臓摘出歴を有さない患者）

     過去に1種類以上の慢性特発性血小板減少性紫斑病治療歴を有し、血小板数が30,000/μL未満の成人慢性特発性血小板減少性紫斑病患者62例（本剤群41例、プラセボ群21例）を対象として、本剤を1μg/kgから投与開始した。24週間の投与期間において、持続血小板反応が認められた患者の割合は、本剤群で61.0%（25/41例）、プラセボ群で4.8%（1/21例）であり、本剤群で有意（P＜0.0001）に高値であった⁶⁾。
     副作用発現頻度は、本剤群で 26.2％（11/42例）であった。主な副作用は、頭痛11.9％（5/42例）、関節痛7.1％（3/42例）及び注射部位内出血4.8％（2/42例）であった。

• 注4) 本剤の慢性特発性血小板減少性紫斑病に対する承認された初回投与量は1μg/kgである。
• 〈再生不良性貧血〉
  1. 17.1.4 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（既存治療で効果不十分な患者）

     抗胸腺細胞免疫グロブリンを含む免疫抑制療法で効果不十分、又はシクロスポリンで効果不十分かつ抗胸腺細胞免疫グロブリンが適用とならない成人再生不良性貧血患者31例（日本人24例、韓国人7例）を対象として、本剤を10μg/kgで週1回投与を開始し、血球数等に応じて用量を5～20μg/kgの間で適宜調整した。投与27週時における血液学的反応率［95%信頼区間］は、83.9［66.3, 94.5］%であった。なお、血液学的反応率は1系統以上の血球に改善^注5)を認めた患者の割合と定義した⁷⁾。
     副作用発現頻度は、54.8％（17/31例）であった。主な副作用は、日本人では、頭痛及び筋痙縮 各16.7％（4/24例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、フィブリンDダイマー増加、倦怠感及び四肢痛 各8.3％（2/24例）であった。なお、韓国人では、血小板数増加14.3％（1/7例）のみであった。

     注5) 血液学的反応の効果判定基準

     血小板数	20,000/μL以上増加したとき、又は血小板数が10,000/μL以上でありベースラインから100%以上増加したとき、又は8週間連続して血小板輸血非依存。
     ヘモグロビン濃度	9g/dL未満の被験者のヘモグロビン濃度が赤血球輸血なしで1.5g/dL以上増加したとき、又は、赤血球輸血量の減少（8週間連続した期間に累積で輸血量が800mL以上減少）。
     好中球数	500/μL未満の被験者の好中球数が100%以上増加したとき、又は、好中球数が1,000/μL未満の被験者の好中球数が500/μL以上増加したとき。

  2. 17.1.5 *国際共同第Ⅱ/Ⅲ相3剤併用試験（シクロスポリン又は抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者）

     輸血を要する非重症又は重症若しくは最重症であり、シクロスポリン又は抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の成人再生不良性貧血患者17例（日本人9例、韓国人7例、台湾人1例）に抗胸腺細胞免疫グロブリン及びシクロスポリンと本剤を併用投与した。本剤は10μg/kgで週1回投与を開始し、血球数等に応じて用量を5～20μg/kgの間で適宜調整した。投与27週時点の奏効率^注6)［95%信頼区間］は76.5［50.10, 93.19］%であった⁸⁾。
     副作用発現頻度は、29.4%（5/17例）であった。認められた副作用は、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加11.8%（2/17例）、上咽頭炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中ビリルビン増加、腫瘍マーカー上昇、レチクリン増加及び関節痛 各5.9%（1/17例）であった。,

  3. 17.1.6 *国際共同第Ⅱ/Ⅲ相2剤併用試験（シクロスポリン又は抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者）

     輸血を要する非重症又は重症若しくは最重症であり、シクロスポリン又は抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の成人再生不良性貧血患者24例（日本人9例、韓国人15例）にシクロスポリンと本剤を併用投与した。本剤は10μg/kgで週1回投与を開始し、血球数等に応じて用量を5～20μg/kgの間で適宜調整した。投与27週時点の奏効率^注6)［95%信頼区間］は41.7［22.11, 63.36］%であった⁹⁾。
     副作用発現頻度は、12.5%（3/24例）であった。認められた副作用は、悪心、肝機能検査異常、凝固検査異常及び浮動性めまい 各4.2%（1/24例）であった。,

     注6) 奏効率の定義

     以下の基準で部分奏効以上の被験者割合

     完全奏効	以下のすべての基準を満たす ヘモグロビン濃度　10g/dL以上 好中球数　1,000/μL以上 血小板数　100,000/μL以上
     部分奏効	重症又は最重症の場合： 血小板輸血及び赤血球輸血非依存であり、かつ、以下の基準のうち2つ以上を満たす 好中球数　500/μL以上 血小板数　20,000/μL以上 網赤血球数　20,000/μL以上 輸血を要する非重症の場合：血小板輸血及び赤血球輸血非依存
     反応なし	上記の基準を満たさない

本剤は、巨核球系前駆細胞に直接作用し、血小板造血作用を発揮する。また、本剤は、トロンボポエチン受容体に結合し、活性化させることで、巨核球系前駆細胞の増殖及び分化を促進する。
さらに、骨髄造血幹細胞及び造血前駆細胞に作用し、これらの細胞の増殖及び分化を促進する。

本剤は、正常マウス、ラット、アカゲザル及びカニクイザルに静脈内又は皮下投与した際に、血小板造血作用（血小板数の増加）を示し、脾臓摘出マウスへの皮下投与においても同様な作用を示した。また、血小板に対する自己抗体の産生により、血小板破壊が起こり血小板減少を呈するW/BF1系マウスへの皮下投与により、血小板数減少に対して改善作用を示した¹⁰⁾。さらに、化学療法剤／放射線により多系統の骨髄不全を惹起した骨髄抑制マウスへの皮下投与により、血小板数及び赤血球数の減少に対して改善作用を示した¹¹⁾。