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1. 9.1.1 高カルシウム血症の患者

   高カルシウム血症が悪化する可能性がある。

高リン血症及び腎臓等の臓器の石灰化が生じるリスクが高い。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者

   投与しないこと。これらの患者では高リン血症及び腎臓等の臓器の石灰化が生じるリスクが特に高いおそれがある。これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。

2. 9.2.2 軽度又は中等度の腎機能障害患者

   本剤投与中は、定期的に腎機能を確認し投与の適否を検討すること。また、血清リン濃度の変動に注意すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。サルを用いた生殖発生毒性試験において、臨床最大用量での曝露量の3.7倍に相当する用量で早産率の高値、臨床最大用量での曝露量の32倍に相当する用量で胎盤の重量増加及び鉱質沈着並びに流産及び胚・胎児死亡率の増加が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の乳汁中への移行は不明である。

1歳未満の小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 14.1.1 投与前に冷蔵庫から取り出し室温に戻しておくこと。
2. 14.1.2 投与に必要な液量を正確に吸引できるよう、適切な小容量注射器を選択すること。
3. 14.1.3 他剤との混注は行わないこと。

1. 14.2.1 投与部位は、腹部、上腕部、大腿部又は臀部が望ましい。同一部位へ繰り返し注射することは避け、投与毎に注射部位を変えること。
2. 14.2.2 注射部位1箇所あたりの最大投与液量は1.5mLとすること。
3. 14.2.3 本剤は、1回限りの使用とし、使用後の残液は使用しないこと。

*X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者を対象とした国際共同臨床試験及び海外臨床試験において、本剤を投与した成人患者では134例中8例（6.0%）、小児患者では94例中8例（8.5%）に抗ブロスマブ抗体が認められた。このうち小児患者3例（3.2%）に中和抗体が認められた。なお、成人の腫瘍性骨軟化症患者を対象とした国際共同臨床試験及び海外臨床試験において、27例中2例（7.4％）に抗ブロスマブ抗体が認められたが、そのうち中和抗体が認められた患者はいなかった。抗体産生と薬物動態、有効性及び安全性との関連性は明らかではない。

サルを用いた反復投与毒性試験において、非生理学的な血清リン濃度（8mg/dL超）で心筋繊維、心筋血管及び大動脈中膜に異所性鉱質沈着が認められた。,

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者（成人）

      日本人及び韓国人の成人X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者を対象として本剤0.3、0.6及び1mg/kgを単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。C_max及びAUC_0-∞は投与量に比例して増加した¹⁾。

      

      X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者（成人）に本剤を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

      投与量 （mg/kg）	被験者数 （日本, 韓国）	tmax （h）	Cmax （μg/mL）	AUC0-∞ （μg・h/mL）	t1/2 （h）
      0.3	6 （3, 3）	166 （46.5-168）	1.71±0.51	1180±370a）	289±121a）
      0.6	5 （3, 2）	167 （165-334）	2.95±0.67	2220±920	315±131
      1	7 （4, 3）	166 （93.5-168）	5.19±2.12	3770±1670	336±85
      平均値±標準偏差、ただしtmaxは中央値（最小値－最大値） a）5例（日本人3例及び韓国人2例）

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者（成人）

      日本人を含む成人X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者68例（日本人6例）を対象として本剤1mg/kgを4週に1回反復皮下投与したときの血清中濃度（平均値±標準偏差）のトラフ値は、初回投与サイクルで3804±1622ng/mL、6回目の投与サイクルで5832±3434ng/mLであった²⁾。

   2. (2) X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者（小児）

      日本人の1～12歳の小児X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者15例を対象として本剤0.8mg/kg（投与開始6週以降、1.2mg/kgに増量可）を2週に1回反復皮下投与したときの血清中濃度推移は以下のとおりであった³⁾。

      

      注1) 血清中濃度は投与開始後1週時点（t_max付近）、その他の時点では本剤の投与前に測定した。

   3. (3) 腫瘍性骨軟化症患者（成人）

      日本人及び韓国人の成人腫瘍性骨軟化症患者13例を対象として本剤（開始用量は0.3mg/kg、4週以降は0.1～2mg/kgの範囲で調整し、20週以降は原則として16週時と同一用量）を4週に1回反復皮下投与したときの血清中濃度推移は以下のとおりであった。なお、20週から44週の投与量の平均値は0.71～0.89mg/kgであった⁴⁾。

      

      注2) 血清中濃度は投与開始後1日時点、1及び21週時点（本剤投与後1週時点）、2及び22週時点（本剤投与後2週時点）、その他の時点では本剤の投与前に測定した。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ（外国人データ）

   成人X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者を対象として本剤0.1及び0.3mg/kgを皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、それぞれ90%及び128%と算出された⁵⁾。

日本人及び韓国人の成人X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者を対象として本剤0.3～1mg/kgを単回皮下投与したときのみかけの分布容積は107～143mL/kgであり、血管外への分布は限定的であると考えられる¹⁾。

本剤はヒトIgG1モノクローナル抗体であり、内因性IgGと同様にペプチド及びアミノ酸に分解されると考えられる。

• 〈X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（成人）

     成人X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者134例（日本人11例）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤1mg/kg（最大90mg）又はプラセボを4週に1回、24週間投与した（プラセボ対照期）。その後、全患者に本剤1mg/kgを4週に1回、24週間投与した（継続投与期）。主要評価項目とされたプラセボ対照期の投与24週後までの血清リン濃度の平均値^注3)が基準下限値を上回った被験者の割合は、本剤群94.1%（64/68例）、プラセボ群7.6%（5/66例）であり、本剤群の方がプラセボ群よりも有意に高かった（p<0.0001）。BPI^注4)-Q3（最も強い痛み）スコア、WOMAC^注5)のこわばりスコア及びWOMACの身体機能スコアの投与24週後までの変化は以下のとおりであった。

     	本剤群（68例）	プラセボ群（66例）
     BPI-Q3（最も強い痛み）スコア
     ベースラインa）	6.81±1.31	6.54±1.43
     投与24週後a）	5.82±1.92	6.09±2.01
     変化量b）	－0.79±0.21	－0.32±0.22
     WOMACのこわばりスコア
     ベースラインa）	64.71±20.25	61.36±20.77
     投与24週後a）	53.73±20.76	60.38±21.83
     変化量b）	－7.85±3.03	0.46±3.14
     WOMACの身体機能スコア
     ベースラインa）	50.79±19.66	43.89±19.94
     投与24週後a）	43.43±19.51	42.65±22.76
     変化量b）	－3.11±2.55	1.79±2.72
     a）平均値±標準偏差 b）最小二乗平均値±標準誤差

     2017年6月のデータカットオフ時点の本剤投与患者の副作用発現頻度は、55.2%（74/134例）であった。主な副作用は、下肢静止不能症候群10.4%（14/134例）、注射部位反応8.2%（11/134例）、注射部位紅斑6.0%（8/134例）、背部痛4.5%（6/134例）、疼痛及び高リン酸塩血症 各3.7%（5/134例）であった²⁾。

     注3) 投与2、6、10、14、18、22週後の血清リン濃度の平均値
     注4) 簡易疼痛質問表（Brief Pain Inventory）
     注5) Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index

  2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（小児）

     1～12歳の小児X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症患者61例（日本人5例）を対象とした実薬対照非盲検比較試験において、本剤^注6)又は対照薬^注7)を64週間投与した。主要評価項目とされた投与40週後のRGI-C^注8)全体スコア（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤群で1.92±0.11、対照薬群で0.77±0.11であり、両群の差（本剤群−対照薬群）（95%信頼区間）は1.14（0.83～1.45）であった（p<0.0001）。
     RSS^注9)総スコア、立位身長／臥位身長のZスコア、血清リン濃度及び血清アルカリフォスファターゼ濃度の投与40週後の変化は以下のとおりであった。

     	本剤群（29例）	対照薬群（32例）
     RSS総スコア
     ベースラインa）	3.16±0.99	3.19±1.14
     投与40週後a）	1.13±0.72	2.47±1.09
     変化量b）	－2.04±0.15	－0.71±0.14
     立位身長／臥位身長のZスコア
     ベースラインa）	－2.32±1.17	－2.05±0.87
     投与40週後a）	－2.12±1.22	－2.02±0.85
     変化量b）	0.16±0.05	0.03±0.03
     血清リン濃度（mg/dL）
     ベースラインa）	2.42±0.24	2.30±0.26
     投与40週後a,c）	3.38±0.37	2.55±0.29
     変化量b）	1.00±0.06	0.23±0.06
     血清アルカリフォスファターゼ濃度d）（U/L）
     ベースラインa）	510.76±124.90	523.44±154.42
     投与40週後a）	380.76±99.46	488.69±189.07
     変化量b）	－130.72±12.37	－34.78±18.13
     a）平均値±標準偏差 b）最小二乗平均値±標準誤差 c）投与1、4、8、16、24、32、40週後の平均値 d）IFCC法：国際臨床化学連合の測定法

     2018年7月のデータカットオフ時点の本剤群の副作用発現頻度は、58.6%（17/29例）であった。主な副作用は、注射部位紅斑27.6%（8/29例）、注射部位反応及び四肢痛 各24.1%（7/29例）、関節痛20.7%（6/29例）、歯膿瘍13.8%（4/29例）、注射部位そう痒感、注射部位発疹及び注射部位腫脹 各10.3%（3/29例）、注射部位じん麻疹及び齲歯 各6.9%（2/29例）であった⁶⁾。

     注6) 0.8mg/kg（1.2mg/kgに増量可能（1回投与量は最大90mg））を2週に1回投与
     注7) 経口リン酸製剤及び活性型ビタミンD製剤を医師の調整により投与
     注8) Radiographic Global Impression of Change
     注9) Rickets Severity Scoring

• 〈腫瘍性骨軟化症〉
  1. 17.1.3 国際共同第Ⅱ相試験（成人）

     腫瘍性骨軟化症患者13例（日本人9例）を対象とした非盲検試験において、本剤（開始用量は0.3mg/kg、4週以降は必要に応じて0.2mg/kgの幅（ただし、0.3mg/kgから初めて増量する場合に限り次回の用量を0.6mg/kg）で0.1～2mg/kgの範囲で調整）を4週に1回、88週間投与したときの血清リン濃度の推移は以下のとおりであった。

     

     2018年5月のデータカットオフ時点の副作用発現頻度は、38.5%（5/13例）であった。関節痛、疲労、筋肉痛、発疹、腹痛、白内障、眼乾燥、緑内障、感覚鈍麻、注射部位過敏反応、不眠症、歯痛及び回転性めまいが各7.7%（1例）に発現した⁴⁾。

FGF23は、腎臓におけるリン再吸収の抑制と血清1,25（OH）₂D濃度の低下に伴う腸管からのリン吸収の抑制により、血清リン濃度を低下させる。本剤は、FGF23と結合しその過剰な作用を中和することで、血清リン濃度を上昇させる^{7),8),9),10),11),12),13),14),15),16),17)}。

1. 18.2.1 血清リン濃度上昇作用

   本剤は、ウサギへの単回静脈内投与により、血清リン濃度を上昇させた¹²⁾。また、成熟及び幼若カニクイザルへの単回静脈内投与、並びに成熟カニクイザルへの単回皮下投与により、血清リン濃度を上昇させた^{13),14),15),16)}。成熟及び幼若カニクイザルへの反復皮下投与により、血清リン濃度を上昇させた¹⁷⁾。

2. 18.2.2 血清1,25（OH）₂D濃度上昇作用

   本剤は、ウサギへの単回静脈内投与により血清1,25（OH）₂D濃度を上昇させた¹²⁾。また、成熟及び幼若カニクイザルへの単回静脈内投与、並びに成熟カニクイザルへの単回皮下投与により、血清1,25（OH）₂D濃度を上昇させた^{12),13),14),15),16)}。