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1. 9.1.1 本剤の成分又はハムスター細胞由来の生物学的製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 9.1.2 他のアンチトロンビン製剤に対し過敏症の既往歴のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）で無毒性量を上回る投与量において、腟からの出血、子宮内の血液貯留、流産、胎児の発育遅延、着床後死亡率の増加及び生存胎児数の減少が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   呼吸困難、喘鳴、胸内苦悶、血圧低下、チアノーゼ等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 添付の溶解液を用いて溶解すること。本剤に溶解液全量を加えた後、静かに円を描くように回して溶解すること（激しく振とうしないこと）。
2. 14.1.2 原則として、他剤との混合注射は避けること。
3. 14.1.3 溶解後はできるだけ速やかに使用すること。
4. 14.1.4 使用後の残液は細菌感染のおそれがあるので使用しないこと。

1. 14.2.1 沈殿の認められるもの又は混濁しているものは投与しないこと。
2. 14.2.2 溶解した液をシリコンオイルが塗布されているシリンジで採取した場合、浮遊物が発生することがある。投与前に薬液中に浮遊物がないか目視で確認すること。浮遊物が認められた場合には投与しないこと。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 健康成人

      健康成人男性に本剤20、60又は120国際単位（IU）/kg^注1)を単回点滴静脈内投与したときの投与前の値で補正した平均血漿中アンチトロンビン活性推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。C_maxは、20～120IU/kgの投与量範囲で投与量に比例して上昇した¹⁾。

      

      薬物動態パラメータ（血漿中アンチトロンビン活性）

      投与量 （IU/kg）	incremental recovery （%/IU/kg）	Cmax （IU/mL）	AUC0-t a） （IU・h/mL）	AUC0-∞ （IU・h/mL）	t1/2 （h）
      20 （n=6）	1.82±0.28	0.363 ±0.056	1.17 ±1.56	－	－
      60 （n=6）	1.80±0.10	1.08 ±0.06	25.86 ±11.26	22.20, 23.91 b）	15.68, 16.37 b,c）
      120 （n=6）	1.72±0.18	2.07 ±0.22	77.58 ±21.27	164.32, 179.71 b）	143.88, 200.28 b）
      mean±S.D. a）t：最終定量時点 b）最小値, 最大値（n=2） c）分布相の半減期 －：算出できず

   2. (2) 先天性アンチトロンビン欠乏症（CAD）患者

      外国人CAD患者に本剤50IU/kgを単回静脈内投与したときの投与前の値で補正した血漿中アンチトロンビン活性の薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

      薬物動態パラメータ（血漿中アンチトロンビン活性）

      投与量 （IU/kg）	incremental recovery （%/IU/kg）	Cmax （IU/mL）	AUC0-t a） （IU・h/mL）	t1/2 （h）
      50 （n=16）	2.14±0.29	1.074 ±0.148	18.282 ±10.187	20.8 b,c） ±5.0
      mean±S.D. a）t：最終定量時点 b）n=11 c）分布相の半減期

1. 16.1.2 反復投与
   1. (1) DIC患者

      DIC患者に本剤を反復点滴静脈内投与したときの投与前の値で補正していない血漿中アンチトロンビン活性は、以下のとおりであった。

      • 感染症が直接誘因となり発症したDIC患者
        本剤36IU/kg又は血漿由来人アンチトロンビン製剤30IU/kgを1日1回5日間反復点滴静脈内投与したときの投与前の値で補正していない血漿中アンチトロンビン活性の投与開始後6日目の値（mean±S.D.）は、本剤群では107.3±26.1%、血漿由来人アンチトロンビン製剤群では115.0±25.3%を示した³⁾。
      • 厚生省DIC診断基準によりDIC又はDICの疑いと診断された患者
        本剤36IU/kgを1日1回5日間反復点滴静脈内投与したときの投与前の値で補正していない血漿中アンチトロンビン活性の投与開始後6日目の値（mean±S.D.）は97.5±19.6%を示した³⁾。
      • 急性期DIC診断基準によりDICと診断された患者
        本剤36IU/kgを1日1回5日間反復点滴静脈内投与したときの投与前の値で補正していない血漿中アンチトロンビン活性の投与開始後6日目の値（mean±S.D.）は96.8±27.0%を示した³⁾。
2. 16.1.3 生物学的同等性

   健康成人男性に本剤72IU/kg又は血漿由来人アンチトロンビン製剤60IU/kgを1日1回3日間反復点滴静脈内投与したときの投与前の値で補正した平均血漿中アンチトロンビン活性推移及び3日目投与後の薬物動態パラメータは以下のとおりであり、両製剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

   

   薬物動態パラメータ（血漿中アンチトロンビン活性）

   投与量	Cmax,3rd （IU/mL）	AUC48-t a） （IU・h/mL）	t1/2 （h）
   本剤 72IU/kg（n=21）	2.08 ±0.17	98.71 ±13.94	81.82 b） ±50.07
   血漿由来 人アンチトロンビン製剤 60IU/kg（n=20）	1.98 ±0.23	98.99 ±19.82	58.02 b） ±18.52
   比（%）c） 90%信頼区間 d）	105.7 100.3～111.3	100.5 91.5～110.4	132.4 107.5～163.0
   mean±S.D. a）t：最終定量時点 b）n=18 c）本剤の血漿由来人アンチトロンビン製剤に対する比（%） d）対数変換値の投与群間差の逆変換により算出

雌雄のラットにそれぞれ¹²⁵I-アンチトロンビン ガンマ100IU/kgを単回静脈内投与したとき、放射能濃度は血漿で最も高く、脾臓、骨髄、腎臓、副腎、肝臓、肺、胃及び卵巣（雌のみ）で比較的高かった⁵⁾。

• 〈先天性アンチトロンビン欠乏に基づく血栓形成傾向〉
  1. 17.1.1 海外第Ⅰ相試験

     CAD患者（16例）を対象に、本剤50IU/kgを単回静脈内投与したとき、投与前の値で補正した血漿中アンチトロンビン活性のincremental recoveryは2.14±0.29%/IU/kg（mean±S.D.）であった²⁾。
     副作用発現頻度は31.3％（5/16例）であった。主な副作用は、そう痒症及び発疹 各2例 （12.5％）であった。

• 〈アンチトロンビン低下を伴う播種性血管内凝固症候群（DIC）〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相比較試験

     感染症が直接誘因となり発症したDIC患者を対象に、本剤36IU/kg又は血漿由来人アンチトロンビン製剤30IU/kgを1日1回5日間反復点滴静脈内投与したときの投与開始後6日目のDIC離脱^注2)の有無を検討した。無作為化された222例（本剤群110例、血漿由来人アンチトロンビン製剤群112例）のDIC離脱割合（95%信頼区間）は、本剤群では56.4%（46.6～65.8%）、血漿由来人アンチトロンビン製剤群では52.7%（43.0～62.2%）であった⁶⁾。
     副作用発現頻度は、本剤群で22.2％（24/108例）、血漿由来人アンチトロンビン製剤群で14.2％（16/113例）であった。本剤群で発現した主な副作用は、貧血、胃腸出血、血中ビリルビン増加、脳梗塞、薬疹及び皮下出血 各2例（1.9％）であった。

  2. 17.1.3 国内第Ⅲ相一般臨床試験

     厚生省DIC診断基準によりDIC又はDICの疑いと診断された患者（15例）を対象に、本剤36IU/kgをヘパリン類投与下で1日1回5日間反復点滴静脈内投与したとき、投与開始後6日目のDIC離脱^注3)割合は40.0%（16.3～67.7%）であった⁷⁾。
     なお、副作用の発現は認められなかった。

  3. 17.1.4 国内第Ⅲ相一般臨床試験

     急性期DIC診断基準によりDICと診断された患者（5例）を対象に、本剤36IU/kgをヘパリン類投与下で1日1回5日間反復点滴静脈内投与したとき、投与開始後6日目のDIC離脱^注2)割合は60.0%（14.7～94.7%）であった⁸⁾。
     なお、副作用の発現は認められなかった。

本剤はトロンビン、活性型の第Ⅹ因子、第Ⅻ因子、第Ⅸ因子、第Ⅺ因子等と複合体を形成することで、これらの血液凝固因子の活性を阻害すると推察される^12),13)。

1. 18.2.1 ヒト血漿の凝固抑制作用

   本剤はヘパリン存在下で、プロトロンビン時間及び活性化部分トロンボプラスチン時間を指標にしたヒト血漿凝固時間を延長した¹⁴⁾（in vitro）。

2. 18.2.2 DICモデルに対する効果

   本剤はラットDICモデルにおいて、リポポリサッカライド又はトロンボプラスチン投与により惹起された血小板数、フィブリノーゲン、プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間及び血漿中アンチトロンビン活性の変化を抑制した^15),16)。