医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 慢性肺疾患等の呼吸機能障害のある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

2. 9.1.2 喘息患者

   気管支収縮を起こすおそれがある。

3. 9.1.3 徐脈性不整脈のある患者

   徐脈を助長させるおそれがある。

4. 9.1.4 頭蓋内圧の亢進、意識障害・昏睡、脳腫瘍等の脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 口内炎、口腔内出血、口腔粘膜に欠損のある患者

   血中濃度が上昇し、副作用があらわれるおそれがある。

6. 9.1.6 薬物依存の既往歴のある患者

   依存性を生じやすい。,

排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。

代謝が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。フェンタニルクエン酸塩注射液において、分娩時の投与により新生児に呼吸抑制、分娩時を含む妊娠中の投与により胎児に徐脈があらわれたとの報告がある。また、動物実験（ラット）で胚・胎児死亡率の高値傾向が認められている。

授乳を避けさせること。ヒトで母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

副作用の発現に注意し、慎重に投与すること。フェンタニルのクリアランスが低下し、血中濃度消失半減期の延長が認められている。

1. 11.1.1 呼吸抑制（0.9%）

   無呼吸、呼吸困難、呼吸異常、呼吸緩慢、不規則な呼吸、換気低下等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン塩酸塩、レバロルファン酒石酸塩等）が有効である。,

2. 11.1.2 依存性（頻度不明）

   連用により薬物依存を生じることがある。連用中に投与量の急激な減量又は中止により退薬症候があらわれることがある。
   また、乱用や誤用により過量投与や死亡に至る可能性があるので、これらを防止するため観察を十分行うこと。,

3. 11.1.3 意識障害（頻度不明）

   意識レベルの低下、意識消失等の意識障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 痙攣（頻度不明）

1. 14.1.1 強オピオイド鎮痛剤を定時投与中の患者で、かつオピオイド鎮痛剤に忍容性のある患者であることを確認した上で本剤を交付すること。
2. 14.1.2 誤用防止のため、含量の異なる本剤を同時に交付しないこと。
3. 14.1.3 誤用防止のため、本剤の使用を中止した場合、用量調節後に使用しなくなった含量の薬剤がある場合、又は本剤開始により使用しなくなった他のフェンタニル速放性製剤がある場合には、未使用製剤を病院又は薬局に返却するよう患者等に指導すること。
4. 14.1.4 本剤の使用開始にあたっては、患者等に対して具体的な服用方法、服用時の注意点、保管方法等を患者向けの説明書を用いるなどの方法によって十分に説明すること。,,,,
5. 14.1.5 本剤には小児に致死的となりうる量の成分が含有されていることを患者等に知らせること。
6. 14.1.6 本剤を指示された目的以外に使用してはならないことを患者等に指導すること。
7. 14.1.7 本剤を他人へ譲渡してはならないことを患者等に指導すること。
8. 14.1.8 本剤を小児の手の届かない所に保管するよう患者等に指導すること。,,
9. 14.1.9 湿気を避けて保管するよう患者等に指導すること。,

1. 14.2.1 以下の点について、患者等に指導すること。,
   1. (1) 本剤は吸湿により硬度が低下するため、服用直前にSPシートから取り出すこと。
   2. (2) 舌下の奥の方に入れて自然に溶解させ、舌下の口腔粘膜から吸収させること。
   3. (3) 本剤は舌下の口腔粘膜より吸収されて効果を発現するため、そのまま飲み込んだり、なめたり、噛み砕いたりしないこと。口腔粘膜からの吸収が低下し、バイオアベイラビリティが低下する可能性がある。
   4. (4) 誤って飲み込んだ場合も1回の投与とし、再投与は避けること。再投与により、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
   5. (5) 水なしで服用すること。ただし、口腔内乾燥がある患者では、本剤服用前に口腔内を水で湿らせてもよい。

途中で口腔内から出してしまった場合、残った薬剤は決して放置せず、多量の流水で溶かすなどにより、安全に処分するように患者等に指導すること。,

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤100～800μg（フェンタニルとして）を単回舌下投与したとき、フェンタニルは投与後速やかに吸収され、t_max（中央値）は0.50～1.00時間であった。血漿中フェンタニル濃度の推移、薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   

   健康成人に単回舌下投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量	tmaxa） （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0－∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   100μg	0.50 （0.31-2.00）	0.187 ±0.061	0.974 ±0.332	5.02 ±2.58
   200μg	0.87 （0.27-4.00）	0.302 ±0.092	1.92 ±0.53	6.67 ±2.01
   400μg	1.00 （0.50-1.99）	0.765 ±0.288	5.49 ±1.93	13.5 ±5.0
   800μg	0.50 （0.25-1.00）	1.42 ±0.47	8.95 ±2.97	10.1 ±3.4
   平均値±標準偏差、n=12 a）中央値（最小値－最大値）

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   本剤のバイオアベイラビリティは約50%であった²⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 体組織への分布

   雄ラットに³H-フェンタニルクエン酸塩を舌下投与したとき、肝臓、腎臓、脾臓、膵臓、肺、心臓及び精巣等多くの組織に放射能が認められた³⁾。

2. 16.3.2 胎児移行性

   妊娠ラットに³H-フェンタニルを皮下投与したとき、胎児内放射能濃度は母動物の血液中放射能濃度の約1.5～2倍であったことが報告されている⁴⁾。

3. 16.3.3 乳汁移行性

   分娩時にフェンタニルクエン酸塩を静脈内投与したとき、フェンタニルの乳汁移行が確認されたことが報告されている⁵⁾（外国人データ）。

4. 16.3.4 血漿蛋白結合率

   ヒト血漿蛋白結合率は、89.1～90.0%（in vitro 、超遠心分離法、5～20ng/mL）であった⁶⁾。

フェンタニルは主に肝臓で代謝され、主たる代謝物はピペリジン環の酸化的N-脱アルキル化により生じるノルフェンタニルである。ヒト肝ミクロソームを用いた検討により、ノルフェンタニルへの代謝には主にCYP3A4が関与していることが報告されている^7),8),9)（ラット、イヌ、in vitro）。

健康成人に本剤100～800μg（フェンタニルとして）を単回舌下投与後72時間までのフェンタニルの尿中排泄率は、投与量の0.89～1.39%であった。一方、主代謝物であるノルフェンタニルの尿中排泄率（未変化体換算）は、投与量の27.5～36.3%であった¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   血液尿素窒素（BUN）が高値（35～111mg/dL）を示した腎不全末期患者（8例）にフェンタニル25μg/kgを静脈内投与したとき、クリアランスとBUNに負の相関が認められた¹⁰⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝硬変患者（8例）と肝腎機能の正常な患者（13例）にフェンタニル5μg/kgを静脈内投与したときの薬物動態は両者でほとんど差がなかった¹¹⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   定時投与オピオイド鎮痛剤（モルヒネ経口剤20mg/日以上、オキシコドン経口剤10mg/日以上、フェンタニル経皮吸収型製剤12.5μg/hr相当以上）が使用されており、1日1～4回のオピオイド鎮痛剤によりコントロールされている突出痛を有するがん性疼痛患者を対象に、開始用量を100μgとし、800μgを上限として下表に従って漸増し、被験者毎に決定した本剤の至適用量を突出痛にレスキュー・ドーズした。

   段階	用量注）	追加投与量注）
   1	100μg	100μg
   2	200μg	100μg
   3	300μg	100μg
   4	400μg	200μg
   5	600μg	200μg
   6	800μg	─
   注）フェンタニルとしての用量

   至適用量が決定した37例を対象に、二重盲検比較期では、9回の突出痛に対して至適用量の本剤を6回、プラセボを3回舌下投与し、PID30（投与直前のVAS（Visual Analogue Scale）の値から投与30分後の値を引いた値）を指標に本剤の有効性を検証した。その結果、本剤のプラセボに対する優越性が確認された¹²⁾。

   	本剤	プラセボ
   PID30a）（mm）	41.11±23.03	33.85±25.39
   PID30b）（mm）	41.20 ［37.40, 45.00］	34.01 ［29.41, 38.61］
   本剤とプラセボとの差b）（mm）	7.19 ［2.59, 11.79］
   	p=0.002
   （VASは0～100mmの範囲（0mmが無痛、100mmが最大痛）で疼痛強度を表す指標であり、その投与前と投与30分後の差であるPID30の値が大きいほど鎮痛効果が高いことをあらわす。） a）平均値±標準偏差 b）共分散分析による最小二乗平均値［95%信頼区間］

   副作用発現頻度は26.2%（11/42例）であった。主な副作用は、傾眠9.5%（4/42例）、便秘、悪心及び嘔吐 各7.1%（3/42例）であった。

モルモット全脳組織を用いた、フェンタニルのオピオイド受容体サブタイプ（μ、δ、κ）に対するアゴニスト活性の検討において、μ受容体に対して選択的で高い親和性が示されたことが報告されている。したがって、フェンタニルはμオピオイド受容体のアゴニストとして作用し、強力な鎮痛作用を示すと考えられる¹³⁾。

1. 18.2.1 熱刺激法の一つであるマウスのホットプレート法において、フェンタニルクエン酸塩（静脈内投与）は鎮痛作用を示し、そのED₅₀は0.016mg/kgであり、モルヒネ硫酸塩（静脈内投与）のED₅₀は7.3mg/kgであったことが報告されている¹⁴⁾。
2. 18.2.2 Haffner変法によるマウス侵害刺激反応試験において、フェンタニルクエン酸塩は皮下投与10～15分後に最大作用を示し、そのED₅₀は0.08mg/kgであったこと、フェンタニルクエン酸塩における鎮痛活性はモルヒネ硫酸塩（皮下投与、ED₅₀：15mg/kg）に比べて約190倍強い効力を示したことが報告されている¹⁵⁾。
3. 18.2.3 電気的侵害刺激法のウサギ歯髄疼痛モデルを用いた鎮痛試験において、フェンタニルクエン酸塩（静脈内投与）は鎮痛作用を示し、そのED₅₀は0.0074mg/kgであり、モルヒネ硫酸塩（静脈内投与）のED₅₀は1.1mg/kgであったことが報告されている¹⁴⁾。