医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   ,,,,

2. 9.1.2 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある。,,,,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。,,,,
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 易感染性の状態にある患者

   感染症を発現するリスクが増加する。,,,,

4. 9.1.4 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   肝機能検査値やHBV DNAモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤によるB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、活動性B型肝炎の患者は臨床試験では除外されている。

5. 9.1.5 C型肝炎患者

   活動性C型肝炎の患者は臨床試験では除外されている。

6. 9.1.6 腸管憩室のある患者

   消化管穿孔があらわれるおそれがある。

7. 9.1.7 静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者

8. 9.1.8 間質性肺炎の既往歴のある患者

   定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎があらわれるおそれがある。

9. 9.1.9 好中球減少（好中球数1000/mm³未満を除く）のある患者

   好中球減少が更に悪化するおそれがある。,,

10. 9.1.10 リンパ球減少（リンパ球数500/mm³未満を除く）のある患者

    リンパ球減少が更に悪化するおそれがある。,,

11. 9.1.11 ヘモグロビン値減少（ヘモグロビン値8g/dL未満を除く）のある患者

    ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある。,,

1. 9.2.1 末期腎不全患者（eGFR＜15mL/min/1.73m²）

   投与しないこと。末期腎不全患者は臨床試験で除外されている。腎機能が正常な患者に比べ、フィルゴチニブの主要代謝物であるGS-829845の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある。,,

2. 9.2.2 重度の腎機能障害患者（15≦eGFR＜30mL/min/1.73m²）

   本剤投与の適否を慎重に検討した上で、100mgを1日1回投与すること。また、本剤投与中は患者の状態を十分観察し、副作用の発現に注意すること。腎機能が正常な患者に比べ、フィルゴチニブの主要代謝物であるGS-829845の曝露量が有意に増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある。,

3. 9.2.3 中等度の腎機能障害患者（30≦eGFR＜60mL/min/1.73m²）

   100mgを1日1回投与すること。腎機能が正常な患者に比べ、フィルゴチニブの主要代謝物であるGS-829845の曝露量が有意に増加する。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   投与しないこと。重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者は臨床試験で除外されている。肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。,,

1. 9.4.1 妊娠可能な女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 生殖可能な男性には、本剤投与による精子形成障害に伴う妊孕性低下の可能性について説明した上で、投与を開始すること。動物試験において、ラットではヒトにフィルゴチニブ200mgを1日1回投与したときの約7.3倍の曝露量（AUC）で精子形成障害及び受胎能の低下が認められ、イヌではヒトにフィルゴチニブ200mgを1日1回投与したときの約5.1倍の曝露量（AUC）で精子形成障害が認められている¹⁾。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット及びウサギにおいて、ヒトにフィルゴチニブ200mgを1日1回投与したときと同程度の曝露量で胚致死作用及び催奇形性（内臓及び骨格奇形）が認められている^2),3)。,

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。動物実験では授乳中の仔ラットの血漿中に、乳汁由来と考えられるフィルゴチニブが検出された。ヒト母乳中への移行は不明である⁴⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

**患者の状態を観察しながら、用量に留意して慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 *感染症

   帯状疱疹（0.2%）及び肺炎（0.3%）等の感染症（日和見感染症を含む）があらわれることがある。本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合には、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること。,,,,,,,,,,,,

2. 11.1.2 消化管穿孔（頻度不明）

   異常が認められた場合には投与を中止するとともに、腹部X線、CT等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 *好中球減少（0.1%未満）、リンパ球減少（0.1%未満）、ヘモグロビン減少（0.1%未満）

   好中球数：本剤投与開始後、1000/mm³未満になった場合には、1000/mm³以上となるまでは本剤の投与を中断すること。,,
   リンパ球数：本剤投与開始後、500/mm³未満になった場合には、500/mm³以上となるまで本剤の投与を中断すること。,,
   ヘモグロビン値：本剤投与開始後、8g/dL未満になった場合には、8g/dL以上となるまで本剤の投与を中断すること。,,

4. 11.1.4 *肝機能障害

   ALT上昇（0.6%）、AST上昇（0.5%）等の肝機能障害があらわれるおそれがある。,,

5. 11.1.5 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線検査、胸部CT検査及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 *静脈血栓塞栓症（0.1%未満）

   肺塞栓症及び深部静脈血栓症があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

• 〈関節リウマチ〉
  1. 15.1.1 関節リウマチ患者を対象とした二重盲検第Ⅱ相試験2試験、二重盲検第Ⅲ相試験3試験及び長期継続試験2試験の併合解析において、重篤な感染症の100人・年あたりの発現率（95%信頼区間）は、本剤200mg投与群で1.7（1.3、2.1）、本剤100mg投与群で2.5（1.9、3.3）であった。,,,
  2. 15.1.2 **関節リウマチ患者を対象とした二重盲検第Ⅱ相試験2試験、二重盲検第Ⅲ相試験3試験及び長期継続試験2試験の併合解析において、非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の100人・年あたりの発現率（95%信頼区間）は、本剤200mg投与群で0.5（0.3、0.8）、本剤100mg投与群で0.5（0.3、1.0）であった。また投与期間別の100人・年あたりの発現率は下表のとおりであった。,

     非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の投与期間別の発現率

     投与期間 （例数/曝露期間）	本剤200mg QD投与群及び100mg QD投与群
     	%（例数）	発現率（/100人・年） （95%信頼区間）
     全期間 （3691/6168.9人・年）	0.9（33）	0.5（0.4, 0.8）
     0～6ヵ月 （3691/1756.3人・年）	＜0.1（3）	0.2（0.0, 0.5）
     7～12ヵ月 （3326/1476.2人・年）	0.4（13）	0.9（0.5, 1.5）
     13～18ヵ月 （2768/1213.2人・年）	0.2（6）	0.5（0.2, 1.1）
     19ヵ月以上 （2131/1723.2人・年）	0.5（11）	0.6（0.3, 1.1）
     QD：1日1回投与

     上記の長期継続試験2試験の追加データを用いた併合解析において、長期投与された65歳以上の患者集団における非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の100人・年あたりの発現率（95%信頼区間）は、本剤200mg投与群で2.0（1.3、3.0）、本剤100mg投与群で1.0（0.5、2.0）であった。,,

  3. 15.1.3 関節リウマチ患者を対象とした二重盲検第Ⅱ相試験2試験、二重盲検第Ⅲ相試験3試験及び長期継続試験2試験の併合解析において、血清リン濃度が2.0mg/dL未満（CTCAEによる定義でGrade 3以上）に低下した患者の割合は、本剤200mg投与群で2.2%、本剤100mg投与群で1.6%、プラセボ/MTX投与群で0.5%であった。
  4. 15.1.4 心血管系事象のリスク因子を有する関節リウマチ患者を対象としたJAK阻害剤トファシチニブクエン酸塩の海外臨床試験の結果、主要評価項目である主要な心血管系事象（Major Adverse Cardiovascular Events：MACE）及び悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率について、TNF阻害剤群に対するハザード比（95%信頼区間）はそれぞれ1.33（0.91、1.94）及び1.48（1.04、2.09）であり、95%信頼区間上限は予め設定していた非劣性マージン1.8を超え、TNF阻害剤群に対する非劣性が検証されなかったことが報告されている。また、本剤でも、国内市販後の自発報告において、心血管系事象の発現が認められている。,
• *〈潰瘍性大腸炎〉
  1. 15.1.5 潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同二重盲検第Ⅱb/Ⅲ相寛解導入試験において、重篤な感染症の100人・年あたりの発現率（95%信頼区間）は本剤200mg投与群で2.8（0.6、8.1）、本剤100mg投与群で5.0（1.8、10.9）、プラセボ投与群で5.1（1.0、14.9）であった。また同寛解維持試験では本剤200mg投与群で1.3（0.2、4.7）、本剤200mgからプラセボへの切替え投与群で0.0（0.0、6.7）、本剤100mg投与群で2.5（0.5、7.3）、本剤100mgからプラセボへの切替え投与群で3.8（0.5、13.9）であった。,,,
  2. 15.1.6 潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同二重盲検第Ⅱb/Ⅲ相寛解導入試験において、非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の100人・年あたりの発現率（95%信頼区間）は、本剤200mg投与群で0.9（0.0、5.1）、本剤100mg投与群で0.8（0.0、4.6）、プラセボ投与群で0.0（0.0、6.2）であった。また、同寛解維持試験では、本剤200mg投与群で0.6（0.0、3.6）、本剤200mgからプラセボへの切替え投与群で0.0（0.0、6.7）、本剤100mg投与群で0.8（0.0、4.6）、本剤100mgからプラセボへの切替え投与群で0.0（0.0、7.1）であった。,
  3. 15.1.7 潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同二重盲検第Ⅱb/Ⅲ相寛解導入試験において、血清リン濃度が2.0mg/dL未満（CTCAEによる定義でGrade 3以上）に低下した患者の割合は、本剤200mg投与群で3.6%、本剤100mg投与群で3.4%、プラセボ投与群で2.2%であった。また、同寛解維持試験では、本剤200mg投与群で2.5%、本剤200mgからプラセボへの切替え投与群で3.1%、本剤100mg投与群で3.4%、本剤100mgからプラセボへの切替え投与群で3.4%であった。

1. 15.2.1 がん原性

   ラットを用いた2年間がん原性試験において、ヒトにフィルゴチニブ200mgを1日1回投与したときの約4.2倍の曝露量（AUC）で良性ライディッヒ細胞腫瘍の発生率の増加及び発生時期の早期化が認められた⁵⁾。rasH2トランスジェニックマウスを用いた6カ月間がん原性試験では、ヒトにフィルゴチニブ200mgを1日1回投与したときの約12倍の曝露量（AUC）までがん原性は認められなかった⁶⁾。

1. 16.1.1 健康被験者における反復投与

   日本人及び外国人健康被験者（各6例）にフィルゴチニブ100mg又は200mgを食後に10日間反復経口投与したときのフィルゴチニブ及びフィルゴチニブの主要代謝物であるGS-829845の薬物動態パラメータは下表のとおりであった⁷⁾。

   本剤を反復経口投与したときのフィルゴチニブ及びGS-829845の定常状態における薬物動態パラメータ

   フィルゴチニブ		Cmax （μg/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUC0-24h （μg・h/mL）
   日本人 （6例）	100mg	0.855 （35.8）	1.0 （0.3-3.0）	5.17 （17.3）	1.90 （19.1）
   	200mg	3.77 （53.2）	0.5 （0.3-5.0）	6.35 （35.4）	6.08 （27.8）
   外国人 （6例）	200mg	3.06 （51.0）	0.4 （0.3-0.8）	10.7 （67.9）	5.58 （21.3）
   GS-829845		Cmax （μg/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUC0-24h （μg・h/mL）
   日本人 （6例）	100mg	1.87 （22.2）	3.0 （2.0-5.0）	16.4 （22.3）	29.1 （21.8）
   	200mg	5.09 （8.99）	1.5 （0.8-12.0）	16.7 （14.6）	81.4 （12.5）
   外国人 （6例）	200mg	3.87 （36.4）	3.0 （0.5-3.0）	19.6 （23.7）	62.1 （27.0）
   Tmaxの値は中央値（範囲）を示す。Tmax以外の値は、平均値（変動係数［CV］%）を示す。

2. 16.1.2 関節リウマチ患者における反復投与

   第Ⅱ相試験4試験及び第Ⅲ相試験3試験の計7試験の併合データを用いて、母集団薬物動態解析を実施した。中等度から重度の活動性関節リウマチ患者（日本人）に本剤200mgを1日1回反復経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータを推定した⁸⁾。

   日本人関節リウマチ患者に本剤200mgを食後又は空腹時に反復経口投与したときのフィルゴチニブ及びGS-829845の定常状態における薬物動態パラメータ

   パラメータa）	フィルゴチニブb）	GS-829845c）
   Cmax（μg/mL）	1.029（42.4）	3.55（16.6）
   AUCtau（μg・h/mL）	4.453（25.0）	74.1（19.1）
   Ctau（μg/mL）	0.0126（42.1）	2.51（25.0）
   平均値（CV%） a）GLPG0634-CL-201、GLPG0634-CL-202、DARWIN 1、DARWIN 2、FINCH 1、FINCH 2及びFINCH 3試験の母集団薬物動態解析に基づいて推定した本剤200mgを1日1回投与したときのパラメータ b）152例 c）153例

3. 16.1.3 *潰瘍性大腸炎患者における反復投与

   第Ⅱb/Ⅲ相寛解導入試験及び同寛解維持試験のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者（日本人）に本剤200mgを1日1回反復経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータを推定した⁹⁾。

   日本人潰瘍性大腸炎患者に本剤200mgを食後又は空腹時に反復経口投与したときのフィルゴチニブ及びGS-829845の定常状態における薬物動態パラメータ

   パラメータa）	フィルゴチニブb）	GS-829845c）
   Cmax（μg/mL）	1.598（43.5）	3.92（19.1）
   AUCtau（μg・h/mL）	5.481（20.7）	75.3（23.1）
   Ctau（μg/mL）	0.0082（42.3）	2.20（31.9）
   平均値（CV%） a）GS-US-418-3898試験の母集団薬物動態解析に基づいて推定した本剤200mgを1日1回投与したときのパラメータ b）88例 c）89例

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   フィルゴチニブの絶対的バイオアベイラビリティはヒトでは評価されていない。ヒトにおけるフィルゴチニブの吸収は、ヒトの薬物動態試験、食事の影響試験及び薬物相互作用試験のデータに基づくと、80%以上と推測される¹⁰⁾。

2. 16.2.2 食事の影響

   外国人健康被験者13例に本剤200mgを単回経口投与したときの薬物動態に対する食事の影響を検討した。フィルゴチニブの全身血漿曝露量（AUC_inf）は、食事（低・高脂肪食）の影響を受けなかったが、高脂肪食ではC_maxがわずかに低下した（19.9%）。GS-829845の薬物動態は食事の影響を受けなかった¹¹⁾。

フィルゴチニブ及びGS-829845のヒト血漿蛋白への結合率は低く、それぞれ55～59%及び39～44%であった¹²⁾。フィルゴチニブの血液/血漿比は0.85～1.1の範囲であり、血球へのフィルゴチニブ及びGS-829845の優先的な分布は示されなかった¹³⁾。フィルゴチニブ及びGS-829845はP-gpの基質である¹⁴⁾。

フィルゴチニブを経口投与したとき、フィルゴチニブは大部分が代謝され、未変化体として投与量の約9.4%及び4.5%がそれぞれ尿及び糞中に回収された¹³⁾。フィルゴチニブは主としてCES2により代謝され、程度は低いがCES1によっても代謝される。CES2及びCES1により、フィルゴチニブの活性循環代謝物であるGS-829845が形成される¹⁵⁾。臨床薬理試験において、血漿中総放射能のAUC_lastに占めるフィルゴチニブ及びGS-829845の割合はそれぞれ2.9%及び92%であった¹³⁾。

投与量の約87%がフィルゴチニブ及びその代謝物として尿中に排泄され、投与量の約15%が糞中に排泄された。GS-829845の尿及び糞中の回収率はそれぞれ投与量の約54%及び8.9%であった。フィルゴチニブ及びGS-829845の平均最終半減期はそれぞれ約7時間及び19時間であった¹³⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能が正常な被験者（eGFR≧90mL/min/1.73m²）に対して、軽度の腎機能障害（eGFR60～＜90mL/min/1.73m²）のある被験者では、フィルゴチニブ及びGS-829845の曝露量（AUC）は1.1倍及び1.2倍、中等度の腎機能障害（eGFR30～＜60mL/min/1.73m²）のある被験者では、フィルゴチニブ及びGS-829845の曝露量（AUC）は1.4倍及び1.7倍、重度の腎機能障害（eGFR15～＜30mL/min/1.73m²）のある被験者では、フィルゴチニブ及びGS-829845の曝露量（AUC）は1.5倍及び2.7倍であった。末期腎不全（eGFR＜15mL/min/1.73m²）の被験者を対象とした試験は実施していない¹⁶⁾（外国人データ）。,,,,

   腎機能障害のある被験者に本剤100mgを反復経口投与したときのフィルゴチニブ及びGS-829845の定常状態における薬物動態パラメータ

   パラメータ	正常 （9例）	軽度 （6例）	中等度 （6例）	重度 （3例）
   フィルゴチニブ
   Cmax （μg/mL）	0.882 （58.2）	0.78 （60.3）	0.936 （47.7）	0.921 （12.1）
   Tmax （h）	0.8 （0.3-1）	0.5 （0.3-2）	0.6 （0.3-4）	1 （1-1）
   t1/2 （h）	5.42 （30.2）a）	10.9 （47.1）	10.6 （75.4）	9.03 （51.3）
   AUC0-24h （μg・h/mL）	1.82 （51.4）a）	1.89 （29.0）	2.69 （42.5）b）	2.64 （34.2）
   GS-829845
   Cmax （μg/mL）	1.63 （31.9）	1.54 （31.3）	2.35 （35.4）	3.43 （14.6）
   Tmax （h）	3 （2-4）	3.3 （1.5-5）	2.3 （0.5-5）	4 （3-4）
   t1/2 （h）	20.8 （17.1）	25.4 （24.9）	31.7 （24.9）	43.6 （12.6）
   AUC0-24h （μg・h/mL）	24.9 （31.7）	30.1 （29.3）	42.7 （38.4）	66.6 （18.5）
   Tmaxは中央値（範囲）を示す。それ以外は、平均値（CV%）を示す。 a）8例 b）5例

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能が正常な被験者に対して、中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）のある被験者では、フィルゴチニブ及びGS-829845の曝露量（AUC）は1.6倍及び1.2倍であった。重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある被験者を対象とした試験は実施していない¹⁷⁾（外国人データ）。,

   肝機能障害のある被験者に本剤100mgを単回経口投与したときのフィルゴチニブ及びGS-829845の薬物動態パラメータ

   パラメータ	正常（10例）	中等度（10例）
   フィルゴチニブ
   Cmax（μg/mL）	0.802（60.6）	0.723（40.6）
   Tmax（h）	1.00（0.50, 2.00）	1.50（0.50, 2.00）
   t1/2（h）	5.49（4.17, 5.96）	7.37（6.21, 8.93）
   AUCinf（μg・h/mL）	2.00（50.0）	2.42（22.1）
   GS-829845
   Cmax（μg/mL）	1.12（39.9）	0.973（26.3）
   Tmax（h）	3.50（3.00, 4.00）	4.00（3.00, 5.00）
   t1/2（h）	19.1（15.4, 22.8）	17.2（15.6, 22.4）
   AUCinf（μg・h/mL）	32.1（44.7）	33.3（34.7）
   Tmax及びt1/2は中央値（第1四分位数, 第3四分位数）を示す。それ以外は、平均値（CV%）を示す。

1. 16.7.1 併用薬がフィルゴチニブの薬物動態に及ぼす影響

   In vitroにおいてフィルゴチニブ及びGS-829845はP-gpの基質である¹⁴⁾。
   臨床薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった^11),18)（外国人データ）。

   併用薬の存在下におけるフィルゴチニブ及びGS-829845の薬物動態パラメータの変化

   併用薬	併用薬 投与量	本剤 投与量	薬物動態パラメータの平均比率 （90%信頼区間）
   				Cmax	AUC
   イトラコナゾール（強力なP-gp阻害薬）	200mg 単回	100mg 単回	フィルゴチニブ	1.64 （1.29, 2.08）	1.45 （1.33, 1.57）
   			GS-829845	0.94 （0.89, 1.01）	1.07 （1.04, 1.10）
   リファンピシン（強力なP-gp誘導薬）	600mg 1日1回	200mg 単回	フィルゴチニブ	0.74 （0.64, 0.86）	0.73 （0.69, 0.77）
   			GS-829845	0.81 （0.77, 0.85）	0.62 （0.58, 0.66）
   ファモチジン（H2受容体拮抗薬）	40mg 1日2回	200mg 単回	フィルゴチニブ	0.82 （0.71, 0.96）	0.98 （0.91, 1.06）
   			GS-829845	0.95 （0.88, 1.02）	1.04 （0.96, 1.12）
   オメプラゾール（プロトンポンプ阻害薬）	40mg 1日1回	200mg 単回	フィルゴチニブ	0.73 （0.63, 0.86）	0.89 （0.83, 0.96）
   			GS-829845	1.00 （0.95, 1.06）	1.01 （0.98, 1.04）

2. 16.7.2 **フィルゴチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

   In vitro試験において、フィルゴチニブはOCT2、MATE1、MATE2-K、OATP1B1及びOATP1B3を、GS-829845はOCT2、MATE2-K、OATP1B1及びOATP1B3を阻害する可能性が示唆された¹⁹⁾。
   臨床薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった^{18),20),21),33)}（外国人データ）。

   フィルゴチニブ存在下における併用薬の薬物動態パラメータの変化

   併用薬	併用薬 投与量	本剤 投与量	薬物動態パラメータの平均比率 （90%信頼区間）
   			Cmax	AUC
   ミダゾラム（CYP3Aの基質）	2mg 単回	200mg 1日1回	0.99 （0.88, 1.13）	1.05 （0.95, 1.17）
   1’OH-ミダゾラム	2mg 単回	200mg 1日1回	1.09 （0.96, 1.24）	1.11 （0.98, 1.25）
   メトホルミン（OCT2、MATE1及びMATE2-Kの基質）	850mg 単回	200mg 1日1回	1.02 （0.85, 1.21）	1.02 （0.85, 1.22）
   エチニルエストラジオール（経口避妊薬）	0.03mg 単回	200mg 1日1回	1.14 （1.06, 1.22）	1.14 （1.09, 1.18）
   レボノルゲストレル（経口避妊薬）	0.15mg 単回	200mg 1日1回	1.05 （0.95, 1.17）	0.95 （0.90, 1.00）
   プラバスタチン（OATPの基質）	40mg 単回	200mg 1日1回	1.25 （1.01, 1.54）	1.22 （1.05, 1.41）
   ロスバスタチン（OATP及びBCRPの基質）	10mg 単回	200mg 1日1回	1.68 （1.43, 1.97）	1.42 （1.30, 1.57）
   アトルバスタチン（OATP及びCYP3Aの基質）	40mg 単回	200mg 1日1回	0.82 （0.69, 0.99）	0.91 （0.84, 0.99）

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（GS-US-417-0301、FINCH 1試験）

   メトトレキサート（MTX）で効果不十分な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者（日本人147例を含む成人1755例）を対象として無作為化二重盲検プラセボ及び実薬対照比較試験を実施した。被験者には、MTX併用下、本剤200mg 1日1回、本剤100mg 1日1回、アダリムマブ2週間に1回、又はプラセボの投与を行った。主要評価項目は、投与12週時のACR20改善率及び投与24週時の手、手首及び足のX線スコア（van der Heijde Modified Total Sharp Score；mTSS）のベースラインからの変化量であった。
   本剤200mg群及び100mg群の投与12週時のACR20改善率は、プラセボ群と比較して高く、統計学的有意差が認められた²²⁾。

   投与12週時の改善率（FAS）

   投与群	本剤200mg+MTX群	本剤100mg+MTX群	アダリムマブ+MTX群	プラセボ+MTX群
   ACR20a）	76.6 （364/475）	69.8 （335/480）	70.5 （229/325）	49.9 （237/475）
   プラセボ+MTX群との差 （95%信頼区間）b） P値c）	26.7 （20.6, 32.8） ＜0.001	19.9 （13.6, 26.2） ＜0.001	－	－
   ACR50a）	47.2 （224/475）	36.5 （175/480）	35.1 （114/325）	19.8 （94/475）
   ACR70a）	26.1 （124/475）	18.5 （89/480）	14.2 （46/325）	6.7 （32/475）
   データは評価項目を達成した被験者の割合（被験者数）を示す。 a）ノンレスポンダー補完法 b）正規近似（連続性補正）に基づく95%信頼区間 c）投与群、地域、bDMARD前治療歴、RF又は抗CCP抗体の有無を共変量としたロジスティック回帰モデル

   本剤200mg群及び100mg群の投与24週時の全体集団におけるmTSSのベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して小さく、構造的損傷の進展防止に統計学的有意差が認められた²²⁾。

   投与24週時のmTSSのベースラインからの変化量（FAS）

   投与群	本剤200mg+MTX群	本剤100mg+MTX群	アダリムマブ+MTX群	プラセボ+MTX群
   ベースラインからの変化量a）	0.13±0.94 （405）	0.17±0.91 （404）	0.16±0.95 （271）	0.37±1.42 （351）
   プラセボ+MTX群との差 （95%信頼区間）b,c） P値b）	-0.27 （-0.43, -0.12） ＜0.001	-0.25 （-0.40, -0.10） 0.001	－	－
   a）平均値±標準偏差（ベースライン及び投与24週時の両方でデータがあった例数） b）投与、来院（カテゴリカルとして）、来院別投与、地域、bDMARD前治療歴、RF又は抗CCP抗体の有無及びベースライン値を固定効果、被験者を変量効果とした反復測定混合効果モデル（MMRM） c）MMRMモデルでの最小二乗平均及び95%信頼区間

   各投与群の治験薬に対する平均（標準偏差）曝露期間は、本剤200mg群で47.3（12.41）週、本剤100mg群で47.1（12.39）週、アダリムマブ群で46.6（13.20）週、プラセボ群で21.8（5.37）週であり、投与24週時にプラセボから本剤200mgに再無作為化された群で27.0（4.59）週、プラセボから本剤100mgに再無作為化された群で27.4（2.97）週であった。各投与群の有害事象は本剤200mg群で352例（74.1%）、本剤100mg群で350例（72.9%）、アダリムマブ群で239例（73.5%）、プラセボ群で254例（53.5%）、プラセボから本剤200mgに投与24週時に再無作為化された群で92例（48.4%）、プラセボから本剤100mgに再無作為化された群では97例（50.8%）であった。主な副作用（発現割合が2%以上）は、本剤200mg群で、悪心（12例、2.5%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及び白血球減少症（各11例、2.3%）、上気道感染及び気管支炎（各10例、2.1%）、本剤100mg群で、上気道感染及び上咽頭炎（各15例、3.1%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（12例、2.5%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（11例、2.3%）、尿路感染（10例、2.1%）であった。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（GS-US-417-0302、FINCH 2試験）

   1剤以上の生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬で効果不十分又は不耐容な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者（日本人40例を含む成人448例）を対象として無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。従来型疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）併用下、本剤200mg 1日1回投与、本剤100mg 1日1回投与、又はプラセボの投与を行った。主要評価項目は、投与12週時のACR20改善率であった。
   本剤200mg群及び100mg群の投与12週時のACR20改善率は、プラセボ群と比較して高く、統計学的有意差が認められた²³⁾。

   投与12週時の改善率（FAS）

   投与群	本剤200mg+csDMARD群	本剤100mg+csDMARD群	プラセボ+csDMARD群
   ACR20a）	66.0 （97/147）	57.5 （88/153）	31.1 （46/148）
   プラセボ+csDMARD群との差 （95%信頼区間）b） P値c）	34.9 （23.5, 46.3） ＜0.001	26.4 （15.0, 37.9） ＜0.001	－
   ACR50a）	42.9 （63/147）	32.0 （49/153）	14.9 （22/148）
   ACR70a）	21.8 （32/147）	14.4 （22/153）	6.8 （10/148）
   データは評価項目を達成した患者の割合（被験者数）を示す。 a）ノンレスポンダー補完法 b）正規近似（連続性補正）に基づく95%信頼区間 c）投与群、地域、bDMARD前治療数、RF又は抗CCP抗体の有無を共変量としたロジスティック回帰モデル

   各投与群の治験薬に対する平均（標準偏差）曝露期間は、本剤200mg群で22.8（3.92）週、本剤100mg群で21.5（5.43）週、プラセボ群で19.8（6.60）週であった。有害事象を発現した患者の割合は各投与群で類似しており、本剤200mg群で102例（69.4%）、本剤100mg群で97例（63.4%）、プラセボ群で100例（67.6%）であった。主な副作用（発現割合が2%以上）は、本剤200mg群で、上咽頭炎（6例、4.1%）、悪心（5例、3.4%）、リンパ球減少症及び頭痛（各4例、2.7%）、便秘（3例、2.0%）、本剤100mg群で、咽頭炎（3例、2.0%）であった。

3. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験（GS-US-417-0303、FINCH 3試験）

   MTXによる治療経験のない中等度から重度の活動性関節リウマチ患者（日本人71例を含む成人1249例）を対象として無作為化二重盲検プラセボ及び実薬対照比較試験を実施した。被験者には、本剤200mg 1日1回とMTXの併用投与、本剤100mg 1日1回とMTXの併用投与、本剤200mg 1日1回単独投与、又はMTX単独投与を行った。主要評価項目は、投与24週時のACR20改善率及び投与24週時のmTSSのベースラインからの変化量であった。
   本剤200mgとMTXの併用群及び本剤100mgとMTXの併用群の投与24週時のACR20改善率は、MTX単独群と比較して高く、統計学的有意差が認められた²⁴⁾。

   投与24週時の改善率（FAS）

   投与群	本剤200mg+MTX群	本剤100mg+MTX群	本剤200mg群	MTX群
   ACR20a）	81.0 （337/416）	80.2 （166/207）	78.1 （164/210）	71.4 （297/416）
   MTX群との差 （95%信頼区間）b） P値c）	9.6 （3.6, 15.6） ＜0.001	8.8 （1.5, 16.1） 0.017	6.7 （-0.7, 14.1） －	－
   ACR50a）	61.5 （256/416）	57.0 （118/207）	58.1 （122/210）	45.7 （190/416）
   ACR70a）	43.8 （182/416）	40.1 （83/207）	40.0 （84/210）	26.0 （108/416）
   データは評価項目を達成した患者の割合（被験者数）を示す。 a）ノンレスポンダー補完法 b）正規近似（連続性補正）に基づく95%信頼区間 c）地域、RF又は抗CCP抗体の有無を共変量としたロジスティック回帰モデル

   本剤200mgとMTXの併用群及び本剤100mgとMTXの併用群の投与24週時におけるmTSSのベースラインからの変化量は、MTX単独群と比較して統計学的有意差は認められなかった²⁴⁾。

   投与24週時のmTSSのベースラインからの変化量（FAS）

   投与群	本剤200mg+MTX群	本剤100mg+MTX群	本剤200mg群	MTX群
   ベースラインからの変化量a）	0.21±1.68 （355）	0.22±1.53 （184）	-0.04±1.71 （173）	0.51±2.89 （356）
   MTX群との差 （95%信頼区間）b,c） P値b）	-0.29 （-0.61, 0.02） 0.068	-0.29 （-0.67, 0.10） －	-0.55 （-0.94, -0.16） －	－
   a）平均値±標準偏差（ベースライン及び投与24週時の両方でデータがあった例数） b）投与、来院（カテゴリカルとして）、来院別投与、地域、bDMARD前治療歴、RF又は抗CCP抗体の有無及びベースライン値を固定効果、被験者を変量効果とした反復測定混合効果モデル（MMRM） c）MMRMモデルでの最小二乗平均及び95%信頼区間

   各投与群の治験薬に対する平均（標準偏差）曝露期間は、本剤200mgとMTXの併用群で46.4（13.29）週、本剤100mgとMTXの併用群で47.4（12.14）週、本剤200mg単独群で46.3（13.92）週、MTX単独群で44.7（14.42）週であった。各投与群の有害事象は本剤200mgとMTXの併用群で318例（76.4%）、本剤100mgとMTXの併用群で164例（79.2%）、本剤200mg単独群で143例（68.1%）、MTX単独群で305例（73.3%）であった。主な副作用（発現割合が2%以上）は、本剤200mgとMTXの併用群で、悪心（34例、8.2%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（19例、4.6%）、上気道感染及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（各14例、3.4%）、脱毛症（13例、3.1%）、白血球減少症（12例、2.9%）、上腹部痛（9例、2.2%）、本剤100mgとMTXの併用群で、悪心（26例、12.6%）、脱毛症（14例、6.8%）、上咽頭炎、下痢及び頭痛（各6例、2.9%）、尿路感染及びアフタ性潰瘍（各5例、2.4%）、本剤200mg単独群で、悪心（10例、4.8%）、上咽頭炎（6例、2.9%）、上腹部痛（5例、2.4%）であった。

4. 17.1.4 *国際共同第Ⅱb/Ⅲ相試験（GS-US-418-3898、SELECTION試験）
   1. (1) 生物製剤による治療経験のない潰瘍性大腸炎患者を対象とした寛解導入試験

      生物製剤による治療経験のない中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者（日本人37例を含む成人659例）を対象として無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。被験者には、本剤200mg 1日1回投与、本剤100mg 1日1回投与、又はプラセボ投与を行った。主要評価項目である投与10週時に内視鏡所見/直腸出血/排便回数（EBS）寛解（Mayoスコアの内視鏡サブスコアが0又は1、直腸出血サブスコアが0、及び排便回数サブスコアがベースラインから1ポイント以上減少して0又は1である場合と定義した）を達成した被験者の割合は、本剤200mg群がプラセボ群と比較して高く、統計学的有意差が認められた²⁵⁾。

      投与10週時の寛解率（ノンレスポンダー補完法、FAS）

      本剤200mg群	プラセボ群	プラセボ群との差 （95%信頼区間）a） P値b,c）
      26.1（64/245）	15.3（21/137）	10.8（2.1, 19.5） 0.0157
      データは評価項目を達成した患者の割合（被験者数）を示す。 a）正規近似（連続性補正）に基づく95%信頼区間 b）初回投与時の経口全身性副腎皮質ステロイド又は免疫調節剤の併用有無により層別化されたコクラン・マンテル・ヘンツェル検定 c）仮説検定は、多重性を調整し、有意水準（両側）0.02499にて実施した。

      各投与群の治験薬に対する平均（標準偏差）曝露期間は、本剤200mg群で11.0（1.05）週、プラセボ群で10.8（1.56）週であった。各投与群の有害事象は、本剤200mg群で103例（42.0%）、プラセボ群で57例（41.6%）であった。主な副作用（発現例数が2例以上）は、本剤200mg群で、貧血、好中球減少症、白血球減少症、潰瘍性大腸炎、悪心及び頭痛（各2例、0.8%）であった。

   2. (2) 生物製剤で効果不十分又は不耐容な潰瘍性大腸炎患者を対象とした寛解導入試験

      生物製剤で効果不十分又は不耐容な中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者（日本人72例を含む成人689例）を対象として無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。被験者には、本剤200mg 1日1回投与、本剤100mg 1日1回投与、又はプラセボ投与を行った。主要評価項目である投与10週時にEBS寛解を達成した被験者の割合は、本剤200mg群とプラセボ群との間に統計学的有意差は認められなかった²⁶⁾。

      投与10週時の寛解率（ノンレスポンダー補完法、FAS）

      本剤200mg群	プラセボ群a）	プラセボ群との差 （95%信頼区間）b） P値c,d）
      11.5（30/262）	4.7（6/128）	6.8（0.9, 12.7） 0.0261
      データは評価項目を達成した患者の割合（被験者数）を示す。 a）前治療としての2種類以上の生物製剤（TNFα阻害剤及びベドリズマブ）で治療不成功と判断されなかった米国及び韓国で組み入れられた男性被験者は、本剤100mg群又はプラセボ群に割り付けされたため、本剤200mg群とプラセボ群との比較はプラセボ群からこれらの被験者を除外して行った。 b）正規近似（連続性補正）に基づく95%信頼区間 c）初回投与時の経口全身性副腎皮質ステロイド又は免疫調節剤の併用有無、及び前治療の生物製剤の数（1剤以下又は2剤以上）により層別化されたコクラン・マンテル・ヘンツェル検定 d）仮説検定は、多重性を調整し、有意水準（両側）0.02499にて実施した。

      各投与群の治験薬に対する平均（標準偏差）曝露期間は、本剤200mg群で10.6（1.93）週、プラセボ群で10.5（2.22）週であった。各投与群の有害事象は、本剤200mg群で169例（64.5%）、プラセボ群で100例（70.4%）であった。主な副作用（発現割合が2%以上）は、本剤200mg群で、頭痛（7例、2.7%）及び潰瘍性大腸炎（6例、2.3%）であった。

   3. (3) 潰瘍性大腸炎患者を対象とした寛解維持試験

      寛解導入試験において投与10週時にEBS寛解又はMayoスコア改善（ベースラインからのMayoスコアの3ポイント以上かつ30%以上の減少、うち直腸出血サブスコアについては1ポイント以上の減少もしくはそのサブスコアが0又は1である場合と定義した）のいずれかを達成した潰瘍性大腸炎患者（日本人54例を含む成人664例）を対象として、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。寛解導入試験で本剤200mg群、本剤100mg群及びプラセボ群であった被験者には、それぞれ本剤200mg 1日1回投与又はプラセボ投与、本剤100mg 1日1回投与又はプラセボ投与、及びプラセボ投与を行った。主要評価項目である投与58週時にEBS寛解を達成した被験者の割合は、本剤200mg群及び本剤100mg群が、それぞれのプラセボへの切替え群（寛解導入試験での本剤200mg投与又は本剤100mg投与から寛解維持試験開始時にプラセボ投与へ切替えられた被験者）と比較して高く、統計学的有意差が認められた²⁵⁾。

      投与58週時の寛解率（ノンレスポンダー補完法、FAS）

      寛解維持試験投与群 （投与11～58週）	本剤200mg群	プラセボへの切替え群	プラセボへの切替え群との差 （95%信頼区間）a） P値b）
      生物製剤未治療及び既治療c）	37.2 （74/199）	11.2 （11/98）	26.0（16.0, 35.9） ＜0.0001
      生物製剤未治療	48.6 （52/107）	16.7 （9/54）	－
      生物製剤既治療c）	23.9 （22/92）	4.5 （2/44）	－
      寛解維持試験投与群 （投与11～58週）	本剤100mg群	プラセボへの切替え群	プラセボへの切替え群との差 （95%信頼区間）a） P値b）
      生物製剤未治療及び既治療c）	23.8 （41/172）	13.5 （12/89）	10.4（-0.0, 20.7） 0.0420
      生物製剤未治療	26.7 （28/105）	16.7 （9/54）	－
      生物製剤既治療c）	19.4 （13/67）	8.6 （3/35）	－
      データは評価項目を達成した患者の割合（被験者数）を示す。 a）正規近似（連続性補正）に基づく95%信頼区間 b）寛解維持試験ベースライン時の経口全身性副腎皮質ステロイド又は免疫調節剤の併用有無、及び寛解導入試験における参加コホートにより層別化されたコクラン・マンテル・ヘンツェル検定 c）生物製剤で効果不十分又は不耐容な中等症又は重症の活動性潰瘍性大腸炎患者

      各投与群の治験薬に対する平均（標準偏差）曝露期間は、本剤200mg群で39.4（14.33）週、本剤200mgからプラセボへの切替え群で28.8（17.68）週、本剤100mg群で34.5（16.84）週、本剤100mgからプラセボへの切替え群で29.2（18.57）週であった。各投与群の有害事象は、本剤200mg群で135例（66.8%）、本剤200mgからプラセボへの切替え群で59例（59.6%）、本剤100mg群で108例（60.3%）、本剤100mgからプラセボへの切替え群で60例（65.9%）であった。主な副作用（発現割合が2%以上）は、本剤200mg群で、潰瘍性大腸炎及び好中球減少症（各4例、2.0%）本剤100mg群で潰瘍性大腸炎（4例、2.2%）であった。

1. 17.3.1 心電図への影響

   外国人健康被験者を対象としたQT/QTc評価試験において、フィルゴチニブ及びGS-829845は、臨床曝露量を超える曝露量（関節リウマチ患者にフィルゴチニブ200mgを投与したときの定常状態におけるC_maxのそれぞれ約4.4倍及び2.1倍）でQT/QTc間隔に影響を及ぼさなかった²⁷⁾。

フィルゴチニブは、ヤヌスキナーゼ（JAK）に対する選択的かつ可逆的なアデノシン三リン酸（ATP）競合的阻害剤である。JAKは、サイトカイン又は成長因子-受容体相互作用から生じるシグナルを細胞膜に伝達し、造血、サイトカインシグナル伝達、及び免疫細胞機能の細胞プロセスに影響を及ぼす細胞内酵素である。シグナル伝達経路内で、JAKは遺伝子発現を含む細胞内活性を調節するシグナル伝達兼転写活性化因子（STAT）をリン酸化し、活性化する。フィルゴチニブはSTATのリン酸化と活性化を阻害することによってシグナル伝達経路を調節する。

生化学アッセイにおいて、フィルゴチニブはJAK1、JAK2、JAK3及びTYK2を阻害し、IC₅₀はそれぞれ10～53nmol/L、28～70nmol/L、311～810nmol/L及び116～177nmol/Lであった²⁸⁾。細胞アッセイにおいて、フィルゴチニブはJAK1を介した種々のSTATのリン酸化を阻害し、IC₅₀は179～3364nmol/Lであった²⁹⁾。サイトカイン及び成長因子刺激全血アッセイにおいて、フィルゴチニブは、JAK1依存性のSTAT1のリン酸化及びJAK2依存性のSTAT3又はSTAT5のリン酸化を阻害し、IC₅₀はそれぞれ506～1180nmol/L及び7118～17453nmol/Lであった³⁰⁾。フィルゴチニブの主要代謝物であるGS-829845の活性は、in vitroでフィルゴチニブの約1/10であったが、同様のJAK選択性を示した²⁸⁾。

フィルゴチニブはラットのコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、炎症スコア、足蹠浮腫、Larsenスコア及び踵骨浸食を用量依存的に抑制した³¹⁾。

フィルゴチニブはマウスのデキストラン硫酸ナトリウム誘発性腸管炎症モデル及びT細胞養子移入モデルにおいて、体重、便の硬さ、腸出血及び結腸炎症の病理組織学的炎症像を改善し、腸管炎症を抑制した³²⁾。