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1. 9.1.1 グルクロン酸抱合異常の患者

   Gilbert症候群等のグルクロン酸抱合異常の患者においては、本剤を構成するSN-38の代謝が遅延することにより骨髄抑制、下痢等の重篤な副作用が発現する可能性があるため、十分注意すること。

2. 9.1.2 UGT1A1＊6若しくはUGT1A1＊28のホモ接合体を有する患者、又はUGT1A1＊6及びUGT1A1＊28のヘテロ接合体を有する患者

   本剤を構成するSN-38の主な代謝酵素であるUDPグルクロン酸転移酵素1A1（UGT1A1）によるSN-38の代謝が減少することにより、骨髄抑制、下痢等の重篤な副作用が発現する可能性があるため、十分注意すること。

3. 9.1.3 *以下の発熱性好中球減少症のリスク因子を有する患者
   • 65歳以上
   • 好中球減少症の既往歴
   • Performance Status不良
   • 腎機能障害
   • 肝機能障害
   • 心血管系機能障害
   • 複数の合併症 等

     初回サイクルからG-CSF製剤の一次予防投与を考慮すること。本剤の複数の臨床試験において、好中球減少症に伴う致死的な感染症が、主に投与開始1～2サイクル目で認められている。,,

1. 9.3.1 中等度又は重度の肝機能障害患者

   本剤を構成するSN-38は主に肝代謝により消失することから、SN-38の血中濃度が上昇する可能性がある。なお、中等度又は重度^注2)の肝機能障害患者を対象とした試験は実施していない。

   注2) NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。本剤を構成するSN-38のプロドラッグであるイリノテカンを用いた動物実験（ラット、ウサギ）において、催奇形性が報告されている。

授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、本剤を構成するSN-38のプロドラッグであるイリノテカンを用いた動物実験（ラット）で乳汁移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 **,*骨髄抑制

   好中球減少症（69.4%）、貧血（37.6%）、白血球減少症（20.7%）、リンパ球減少症（10.8%）、血小板減少症（6.8%）、発熱性好中球減少症（5.8%）があらわれることがある。,,,

2. 11.1.2 **重度の下痢（10.3%）、腸炎（3.6%）

   重度の下痢に伴って脱水症状をきたし、急性腎障害に至った症例も報告されている。止瀉薬（ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 **Infusion reaction（11.4%）

   異常が認められた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。,,

4. 11.1.4 **感染症（46.2%）

   肺炎（3.0%）、敗血症（1.2%）等の感染症があらわれることがある。,

5. 11.1.5 **間質性肺疾患（0.3%）

   肺臓炎（0.2%）、肺浸潤（0.2%）等の間質性肺疾患があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤の調製には生理食塩液のみを使用すること。他の輸液を使用した場合の希釈後の安定性は確認されていない。
2. 14.1.2 溶解方法
   1. (1) 滅菌シリンジを用いて1バイアルに20mLの生理食塩液をゆっくり加え、本剤10mg/mLの溶解液を調製する。
   2. (2) バイアルをゆっくりと回して混和し、最長15分間かけて溶解する。振とうはしないこと。
   3. (3) 目視で溶解後の液に微粒子がなく、澄明かつ黄色であることを確認すること。溶解後の液に濁り又は変色が認められる場合は使用しないこと。
   4. (4) 溶解後は、速やかに使用すること。
3. 14.1.3 希釈方法
   1. (1) 必要量の溶解液をバイアルから抜き取り、本剤の濃度が1.1～3.4mg/mLとなるように算出された量の生理食塩液が入った輸液バッグ（ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン［ポリプロピレン及び/若しくはポリエチレン］又はエチレン酢酸ビニル製）に、泡立ちを最小限に抑えるためゆっくり注入する。内容物を振とうしないこと。バイアルに残った溶解液は廃棄すること。
   2. (2) 直ちに使用しない場合、本剤の入った輸液バッグは遮光下2～8℃で冷蔵保存し、24時間以内に使用すること。冷蔵保存した場合は、常温に戻した後、8時間以内に投与を完了すること。

1. 14.2.1 本剤の入った輸液バッグは遮光すること。本剤投与中は、投与が完了するまで輸液バッグを覆うこと。点滴中に点滴チューブを覆ったり、遮光チューブを使用する必要はない。
2. 14.2.2 他剤との混注はしないこと。

1. 15.1.1 臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている¹⁾。
2. 15.1.2 乳癌患者を対象とした海外臨床試験の統合解析において、UGT1A1遺伝子多型別の有害事象の発現状況は下表のとおりであった²⁾。

   	UGT1A1＊28/＊28 集団＊1	UGT1A1＊1/＊28 集団＊2	UGT1A1＊1/＊1 （野生型）集団＊3
   Grade 3以上の好中球減少症	60.6% （43/71例）	52.9% （144/272例）	49.1% （140/285例）
   Grade 3以上の発熱性好中球減少症	14.1% （10/71例）	5.9% （16/272例）	4.6% （13/285例）
   Grade 3以上の貧血	15.5% （11/71例）	7.4% （20/272例）	8.1% （23/285例）
   Grade 3以上の下痢	18.3% （13/71例）	12.5% （34/272例）	6.7% （19/285例）
   ＊1：UGT1A1＊28をホモ接合体で有する患者 ＊2：UGT1A1＊1とUGT1A1＊28をヘテロ接合体で有する患者 ＊3：UGT1A1＊1をホモ接合体で有する患者

1. 15.2.1 本剤を構成するSN-38は、チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いたin vitro哺乳類細胞小核試験で染色体異常誘発性を示した。,
2. 15.2.2 カニクイザルを用いた本剤の反復投与毒性試験において、60mg/kg（体重に基づくヒト推奨用量10mg/kgの6倍）以上の用量で子宮内膜萎縮、子宮出血、卵巣の閉鎖卵胞の増加及び腟上皮細胞の萎縮が認められた³⁾。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人進行固形癌患者に、21日間を1サイクルとして、本剤10mg/kgを1日目及び8日目に点滴静注したときの、初回投与後のサシツズマブ　ゴビテカン及び遊離SN-38の薬物動態パラメータ及び血清中濃度推移は以下のとおりであった。なお、反復投与によるサシツズマブ　ゴビテカン及び遊離SN-38の蓄積は認められなかった⁴⁾。

   

   日本人進行固形癌患者に本剤10mg/kgを点滴静注したときの初回投与後のサシツズマブ　ゴビテカン及び遊離SN-38の薬物動態パラメータ

   	サシツズマブ　ゴビテカン （9例）	遊離SN-38 （9例）
   tmax（h）	3.30（3.05～3.45）	3.43（3.05～8.93）
   Cmax（ng/mL）	226,000（14）	42.9（28）
   AUC0-168h （ng・h/mL）	5,327,000（12）	1,610（25）
   t1/2（h）	19.6（24）	19.3（16）
   Cmax、AUC0-168h及びt1/2は幾何平均値（変動係数［CV］%）、tmaxは中央値（最小値～最大値）を示す。

SN-38の血漿タンパク結合率は99%であるとの報告がある⁵⁾。

SN-38は主にUGT1A1を介して代謝される。SN-38のグルクロン酸抱合体（SN-38G）が、患者の血清中で検出された⁶⁾。

• 〈化学療法歴のあるホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌〉
  1. 17.1.1 **国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（GS-US-569-6172試験、ASCENT-J02）

     2つ以上の化学療法歴のある^注3)ホルモン受容体陰性かつHER2陰性^注4)の手術不能又は再発乳癌患者36例を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討する非盲検非対照試験の第Ⅱ相パートTNBCコホートを実施した。21日間を1サイクルとして、本剤10mg/kgを各サイクルの1日目及び8日目に点滴静注した。
     組み入れられた患者の前治療歴について、乳癌に対する前治療歴数の中央値［範囲］は5［2～12］、手術不能又は再発乳癌に対する前治療歴数の中央値［範囲］は2［1～11］であった。また、乳癌に対するタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のある患者の割合は97.2%であった。
     主要評価項目であるRECISTガイドライン1.1版に基づく独立判定による奏効率は25.0%（95%信頼区間：12.1、42.2）であった。生存状況に関する追跡調査期間の中央値は、6.1ヵ月であった⁷⁾。
     本剤が投与された36例において、副作用が35例（97.2%）に認められた。主な副作用は、好中球減少症（好中球数減少を含む）31例（86.1%）、白血球減少症（白血球数減少を含む）23例（63.9%）、悪心22例（61.1%）、脱毛症及び下痢各16例（44.4%）、便秘11例（30.6%）、倦怠感10例（27.8%）、貧血（ヘモグロビン減少及び赤血球数減少を含む）及び口内炎各9例（25.0%）であった。

     注3) 手術不能又は再発乳癌に対して2つ以上の化学療法歴のある患者が対象とされた。ただし、手術可能な乳癌に対する周術期治療（術前又は術後薬物療法）終了後12ヵ月以内に疾患進行が認められた場合には、当該周術期治療を化学療法歴の1つとみなすこととされた。
     注4) HER2陰性はIHC法0、IHC法1+、又はIHC法2+かつISH法陰性の患者が組み入れられた。

  2. 17.1.2 **海外第Ⅲ相試験（IMMU-132-05試験、ASCENT）

     2つ以上の化学療法歴（かつ、周術期若しくは手術不能又は再発乳癌に対してタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴）のある^注5)ホルモン受容体陰性かつHER2陰性^注6)の手術不能又は再発乳癌患者529例を対象に、本剤（267例）と医師選択治療（262例）（エリブリン［139例］、カペシタビン［33例］、ゲムシタビン［38例］又はビノレルビン［52例］の単独投与）の有効性及び安全性を比較する無作為化非盲検比較試験を実施した。本剤群では、21日間を1サイクルとして、本剤10mg/kgを各サイクルの1日目及び8日目に点滴静注した。
     組み入れられた患者の前治療歴について、ITT集団における乳癌に対する前治療歴数の中央値［範囲］は4［2～17］、手術不能又は再発乳癌に対する化学療法の前治療歴数の中央値［範囲］は2［0～14］であった。また、全例が乳癌に対するタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴を有していた。
     主要評価項目であるベースライン評価時に脳転移が認められなかった集団におけるRECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定による無増悪生存期間（PFS）について、本剤は医師選択治療に対して統計学的に有意な延長を示した。さらに、検定手順に従って検定が行われた結果、副次評価項目とされた脳転移が認められなかった集団における全生存期間（OS）並びにITT集団におけるPFS及びOSについても、本剤は医師選択治療に対して統計学的に有意な延長を示した。本剤群の生存状況に関する追跡期間の中央値は、脳転移が認められなかった集団で11.2ヵ月、ITT集団で10.6ヵ月であった^8),9)。
     本剤群258例において、副作用が252例（97.7%）に認められた。主な副作用（発現割合が20%以上）は、好中球減少症（好中球数減少を含む）163例（63.2%）、下痢153例（59.3%）、悪心147例（57.0%）、脱毛症119例（46.1%）、疲労115例（44.6%）、貧血（ヘモグロビン減少及び赤血球数減少を含む）90例（34.9%）及び嘔吐76例（29.5%）であった。

     注5) 手術不能又は再発乳癌に対して2つ以上の化学療法歴のある患者が対象とされた。ただし、手術可能な乳癌に対する周術期治療（術前又は術後薬物療法）終了後12ヵ月以内に疾患進行が認められた場合には、当該周術期治療を化学療法歴の1つとみなすこととされた。
     注6) HER2陰性はIHC法0、IHC法1+、又はIHC法2+かつISH法陰性の患者が組み入れられた。

     ASCENT試験の有効性成績

     	ベースライン評価時に脳転移が認められなかった集団		ITT集団
     	本剤群 N=235	医師選択治療群 N=233	本剤群 N=267	医師選択治療群 N=262
     PFSa）
     中央値［月］ （95%信頼区間）	5.6 （4.3, 6.3）	1.7 （1.5, 2.6）	4.8 （4.1, 5.8）	1.7 （1.5, 2.5）
     ハザード比 （95%信頼区間）	0.41 （0.32, 0.52）		0.43 （0.35, 0.54）
     P値	＜0.0001b）		＜0.0001c）
     OS
     中央値［月］ （95%信頼区間）	12.1 （10.7, 14.0）	6.7 （5.8, 7.7）	11.8 （10.5, 13.8）	6.9 （5.9, 7.7）
     ハザード比 （95%信頼区間）	0.48 （0.38, 0.59）		0.51 （0.41, 0.62）
     P値	＜0.0001b）		＜0.0001c）
     a）PFSは、無作為化から画像診断に基づく最初の疾患進行又は理由を問わない死亡のいずれか早い方までの期間とした。 b）化学療法の前治療歴数及び地域を層別因子とした層別log-rank検定。 c）化学療法の前治療歴数、試験組入れ時の脳転移の有無及び地域を層別因子とした層別log-rank検定。

     

     

• 〈化学療法歴のあるホルモン受容体陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌〉
  1. 17.1.3 **国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（GS-US-569-6172試験、ASCENT-J02）

     2つの化学療法歴（かつ、周術期若しくは手術不能又は再発乳癌に対してタキサン系抗悪性腫瘍剤、内分泌療法及びCDK4/6阻害剤についてそれぞれ1つ以上の治療歴）のある^注7)ホルモン受容体陽性かつHER2陰性^注8)の手術不能又は再発乳癌患者42例を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討する非盲検非対照試験の第Ⅱ相パートHR陽性/HER2陰性乳癌コホートを実施した。21日間を1サイクルとして、本剤10mg/kgを各サイクルの1日目及び8日目に点滴静注した。
     組み入れられた患者の前治療歴について、乳癌に対する前治療歴数の中央値［範囲］は6［3～11］、手術不能又は再発乳癌に対する化学療法の前治療歴数の中央値［範囲］は2［1～3］であった。また、全例が乳癌に対するタキサン系抗悪性腫瘍剤、内分泌療法及びCDK4/6阻害剤による治療歴を有していた。
     主要評価項目であるRECISTガイドライン1.1版に基づく独立判定による奏効率は16.7%（95%信頼区間：7.0、31.4）であった。生存状況に関する追跡調査期間の中央値は、7.5ヵ月であった¹⁰⁾。
     本剤が投与された42例において、副作用が41例（97.6%）に認められた。主な副作用は、好中球減少症（好中球数減少を含む）34例（81.0%）、白血球減少症（白血球数減少を含む）及び悪心各21例（50.0%）、下痢及び口内炎各17例（40.5%）、脱毛症及び倦怠感各16例（38.1%）、貧血（ヘモグロビン減少及び赤血球数減少を含む）及び便秘各12例（28.6%）、発熱9例（21.4%）であった。

     注7) 手術不能又は再発乳癌に対して2つの化学療法歴のある患者が対象とされた。ただし、早期乳癌に対する周術期治療（術前又は術後薬物療法）終了後12ヵ月以内に疾患進行が認められた場合には、当該周術期治療を化学療法歴の1つとみなすこととされた。
     注8) ホルモン受容体陽性はエストロゲン受容体又はプロゲステロン受容体の陽性率1%以上、HER2陰性はIHC法0、IHC法1+、又はIHC法2+かつISH法陰性の患者が組み入れられた。

  2. 17.1.4 **海外第Ⅲ相試験（IMMU-132-09試験、TROPiCS-02）

     2つ以上の化学療法歴（かつ、周術期若しくは手術不能又は再発乳癌に対してタキサン系抗悪性腫瘍剤、内分泌療法及びCDK4/6阻害剤についてそれぞれ1つ以上の治療歴）のある^注9)ホルモン受容体陽性かつHER2陰性^注10)の手術不能又は再発乳癌患者543例を対象に、本剤（272例）と医師選択治療（271例）（エリブリン［130例］、ビノレルビン［63例］、ゲムシタビン［56例］又はカペシタビン［22例］の単独投与）の有効性及び安全性を比較する無作為化非盲検比較試験を実施した。本剤群では、21日間を1サイクルとして、本剤10mg/kgを各サイクルの1日目及び8日目に点滴静注した。
     組み入れられた患者の前治療歴について、乳癌に対する前治療歴数の中央値［範囲］は7［3～17］、手術不能又は再発乳癌に対する化学療法の前治療歴数の中央値［範囲］は3［0～8］であった。また、全例が乳癌に対するタキサン系抗悪性腫瘍剤、内分泌療法及びCDK4/6阻害剤による治療歴を有していた。
     主要評価項目であるITT集団におけるRECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定によるPFSについて、本剤は医師選択治療に対して統計学的に有意な延長を示した。さらに、検定手順に従って検定が行われた結果、副次評価項目とされたITT集団におけるOSについても、本剤は医師選択治療に対して統計学的に有意な延長を示した。本剤群の生存状況に関する追跡期間の中央値は、13.8ヵ月であった^11),12),13)。
     本剤群268例において、副作用が260例（97.0%）に認められた。主な副作用（発現割合が20%以上）は、好中球減少症（好中球数減少を含む）188例（70.1%）、下痢152例（56.7%）、悪心148例（55.2%）、脱毛症123例（45.9%）、疲労101例（37.7%）及び貧血（ヘモグロビン減少及び赤血球数減少を含む）91例（34.0%）であった。

     注9) 手術不能又は再発乳癌に対して2つ以上かつ4つ以下の化学療法歴のある患者が対象とされた。ただし、早期乳癌に対する周術期治療（術前又は術後薬物療法）終了後12ヵ月以内に疾患進行が認められた場合には、当該周術期治療を化学療法歴の1つとみなすこととされた。
     注10) ホルモン受容体陽性はエストロゲン受容体又はプロゲステロン受容体の陽性率1%以上、HER2陰性はIHC法0、IHC法1+、又はIHC法2+かつISH法陰性の患者が組み入れられた。

     TROPiCS-02試験の有効性成績

     	本剤群 N=272	医師選択治療群 N=271
     PFSa）
     中央値［月］（95%信頼区間）	5.5（4.2, 7.0）	4.0（3.1, 4.4）
     ハザード比（95%信頼区間）	0.661（0.529, 0.826）
     P値b）	0.0003
     OSc）
     中央値［月］（95%信頼区間）	14.4（13.0, 15.7）	11.2（10.1, 12.7）
     ハザード比（95%信頼区間）	0.789（0.646, 0.964）d）
     P値e）	0.0200
     a）PFSは、無作為化から画像診断に基づく最初の疾患進行又は理由を問わない死亡のいずれか早い方までの期間とした。 b）手術不能又は再発乳癌に対する化学療法の前治療歴数、内臓転移の有無及び手術不能又は再発乳癌に対する少なくとも6ヵ月間の内分泌療法による前治療歴の有無を層別因子とした層別log-rank検定、有意水準（両側）0.05。 c）2回目のOSの中間解析（390件のOSイベント数が観察された時点で実施）に基づく。 d）有意水準に対応した97.77%信頼区間は（0.625, 0.996）。 e）手術不能又は再発乳癌に対する化学療法の前治療歴数、内臓転移の有無及び手術不能又は再発乳癌に対する少なくとも6ヵ月間の内分泌療法による前治療歴の有無を層別因子とした層別log-rank検定、有意水準（両側）0.0223。

     

     

サシツズマブ　ゴビテカンは、抗trophoblast cell surface antigen-2（TROP-2）ヒト化IgG1モノクローナル抗体と、トポイソメラーゼⅠ阻害作用を有するカンプトテシン誘導体であるSN-38（イリノテカンの活性代謝物）を、リンカーを介して共有結合させた抗体薬物複合体である。サシツズマブ　ゴビテカンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するTROP-2に結合し、細胞内に取り込まれた後にリンカーが加水分解され、SN-38が細胞内に遊離する。遊離したSN-38はDNA合成を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

サシツズマブ　ゴビテカンは、TROP-2を発現するヒト乳癌由来MDA-MB-468及びHCC1806細胞株をそれぞれ皮下移植したヌードマウスにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した（in vivo）¹⁴⁾。