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1. 9.1.1 B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者

   B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）に本剤を投与する場合は、HBV DNA量等のB型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m²）又は透析を必要とする腎不全の患者

   投与しないこと。,

• *〈リバビリンとの併用の場合〉

  妊娠していないことを確認するため、治療開始に先立ち、妊娠検査を実施すること。

• *〈リバビリンとの併用の場合〉
  1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。本剤と併用投与するリバビリンの動物実験で催奇形性及び胚・胎児致死作用が認められている。
• *〈リバビリンと併用しない場合〉
  1. 9.5.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ソホスブビルの動物実験（ラット及びウサギ）、及びベルパタスビルの動物実験（マウス、ラット及びウサギ）において胚・胎児発生に対する影響は見られていない。^1),2)

• *〈リバビリンとの併用の場合〉
  1. 9.6.1 授乳を避けさせること。動物実験（ラット）で、リバビリンの乳汁中への移行が認められている。
• *〈リバビリンと併用しない場合〉
  1. 9.6.2 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、ソホスブビルの主要代謝物であるGS-331007の乳汁中への移行が認められており、ベルパタスビルの乳汁中への移行が認められている。^3),4)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、既往歴や合併症を伴っていることが多くみられる。

• 〈共通〉
  1. 11.1.1 高血圧（頻度不明）

     収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に至った例も報告されている。

  2. 11.1.2 脳血管障害（頻度不明）

     脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがある。

• *〈リバビリンとの併用の場合〉
  1. 11.1.3 貧血（21.7%）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 健康成人における薬物動態

   日本人健康成人被験者20例に、本剤を食後経口投与^注）したときのソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態パラメータを表1に示す。日本人の薬物動態は、外国人と類似していた。⁷⁾

   表1　日本人健康成人被験者に本剤を食後投与したときの薬物動態パラメータ（定常状態）

   	ソホスブビル （18例）	GS-331007 （18例）	ベルパタスビル （18例）
   Cmax （ng/mL）a	1266.4 （31.1）	840.2 （17.7）	766.0 （28.8）
   tmax （h）b	2.50 （1.50, 3.00）	4.00 （3.00, 5.00）	5.00 （3.00, 5.00）
   AUCtau （ng・h/mL）a	2335.7 （28.3）	10206.5 （17.7）	6501.7 （41.5）
   t1/2 （h）b	0.52 （0.46, 0.63）	31.70 （30.05, 32.97）	18.06 （16.85, 19.20）
   注）本剤とvoxilaprevir（国内未承認）の併用投与 a：平均値（変動係数%）、b：中央値（範囲）

2. 16.1.2 HCV感染症患者における薬物動態

   C型非代償性肝硬変被験者（Child-Pugh分類B又はC）における母集団薬物動態解析では、定常状態におけるAUC_0-24及びC_maxの平均値（変動係数）は、ソホスブビル（79例）でそれぞれ3474ng・h/mL（33.0%）、1082ng/mL（38.9%）、GS-331007（102例）でそれぞれ13947ng・h/mL（24.5%）、971ng/mL（31.4%）、ベルパタスビル（102例）でそれぞれ3013ng・h/mL（75.6%）、193ng/mL（90.5%）であった。
   C型慢性肝炎及びC型代償性肝硬変被験者における母集団薬物動態解析では、定常状態におけるAUC_0-24及びC_maxの平均値（変動係数）は、ソホスブビル（88例）でそれぞれ2028ng・h/mL（43.3%）、802ng/mL（50.6%）、GS-331007（117例）でそれぞれ13702ng・h/mL（23.3%）、850ng/mL（26.4%）、ベルパタスビル（117例）でそれぞれ4873ng・h/mL（55.8%）、473ng/mL（67.9%）であった。いずれの集団においても、ソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態に対する年齢、性別、BMI、代償性肝硬変の有無又は前治療の影響は認められなかった。⁸⁾

1. 16.2.1 食事の影響

   外国人健康成人被験者30例に、本剤を空腹時及び食後に単回経口投与したときの、ソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態パラメータを表2に示す。⁹⁾

   表2　外国人健康成人被験者に本剤を空腹時及び食後に単回投与したときの薬物動態パラメータ

   	ソホスブビル		GS-331007		ベルパタスビル
   	空腹時 （30例）	食後 （30例）	空腹時 （30例）	食後 （30例）	空腹時 （30例）	食後 （30例）
   Cmax （ng/mL）a	1628.5 （44.7）	1402.5 （50.3）	1020.7 （31.5）	622.2 （23.6）	562.1 （44.6）	543.9 （35.9）
   tmax （h）b	0.50 （0.50, 1.00）	2.00 （1.00, 3.00）	2.00 （2.00, 3.00）	4.00 （3.00, 5.00）	3.00 （2.00, 3.00）	4.00 （3.00, 4.00）
   AUC0-inf （ng・h/mL）a	1612.5 （38.5）	2678.4 （26.8）	13,102.9 （19.1）	13,322.9 （16.5）	4513.7 （47.6）	5062.2 （43.4）
   t1/2 （h）b	0.41 （0.36, 0.45）	0.58 （0.47, 0.80）	27.25 （25.53, 29.82）	30.28 （28.54, 32.65）	17.08 （14.64, 18.63）	16.62 （15.10, 17.72）
   高脂肪食（約800kcal、約50%脂肪）摂取時の結果 a：平均値（変動係数%）、b：中央値（範囲）

ソホスブビルのヒト血漿蛋白結合率は61～65%、GS-331007のヒト血漿蛋白結合率は3.1～7.2%であった。¹⁰⁾ベルパタスビルのヒト血漿蛋白結合率は99.5%を上回った。⁶⁾

本剤の有効成分であるベルパタスビルは、経口投与後、その大部分は未変化体として血中に存在する。もう一方の有効成分であるソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型（GS-461203）に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、ヒトの血中からGS-461203は検出されていない。ソホスブビルは、経口投与後、速やかに代謝を受け、大部分が非活性の主要代謝物（GS-331007）として血中に存在する。

¹⁴C標識ソホスブビル400mgを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、ソホスブビルは速やかに吸収され、ヌクレオシド誘導体であるGS-331007として主に尿中に排泄され、尿中、糞中及び呼気中にそれぞれ80%、14%及び2.5%排泄された。¹¹⁾（外国人のデータ）
¹⁴C標識ベルパタスビル100mgを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、糞中及び尿中にそれぞれ94%及び0.4%排泄され、糞中には主に未変化体で排泄された。¹²⁾（外国人のデータ）

1. 16.6.1 腎機能障害を有する被験者における薬物動態

   HCV感染を伴わない腎機能障害を有する被験者にソホスブビル400mgを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（eGFR＞80mL/分/1.73m²）に比して、軽度（eGFR≧50かつ≦80mL/分/1.73m²）、中等度（eGFR≧30かつ＜50mL/分/1.73m²）又は重度（eGFR＜30mL/分/1.73m²）の腎機能障害を有する被験者では、ソホスブビルのAUC_0-infはそれぞれ61%、107%、171%高く、GS-331007のAUC_0-infはそれぞれ55%、88%、451%高かった。また、血液透析を要する末期腎不全の被験者では、腎機能正常被験者に比して、ソホスブビルのAUC_0-infは、透析1時間前投与で28%、透析1時間後投与で60%高かったのに対し、GS-331007のAUC_0-infは、透析1時間前投与で1280%、透析1時間後投与で2070%高い値を示した。末期腎不全の被験者ではGS-331007の除去には血液透析が必要であり、4時間の血液透析で投与量の約18%のGS-331007が除去された。⁵⁾（外国人のデータ）
   HCV感染を伴わない重度腎機能障害を有する被験者［クレアチニン・クリアランス（CLcr）＜30mL/分］に、ベルパタスビル100mgを単回経口投与したときのベルパタスビルの薬物動態は、腎機能正常被験者（CLcr≧90mL/分）に比し、臨床的に重要な差は認められなかった（AUC_0-inf：約50%増加）。¹³⁾（外国人のデータ）,

2. 16.6.2 肝機能障害を有する被験者における薬物動態

   中等度又は重度肝機能障害（Child-Pugh分類B又はC）を有するHCV感染症被験者に対し、ソホスブビル400mgを7日間投与したとき、肝機能正常被験者に比し、ソホスブビルのAUC_0-24はそれぞれ126%、143%高く、GS-331007のAUC_0-24はそれぞれ18%、9%高かった。¹⁴⁾（外国人のデータ）
   HCV感染を伴わない中等度又は重度肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh分類B又はC）に対し、ベルパタスビル100mgを単回投与したとき、ベルパタスビルのAUC_infは肝機能正常被験者に比し、中等度肝機能障害被験者で17%低く、重度肝機能障害被験者で13%高かった。¹⁵⁾（外国人のデータ）

1. 16.7.1 In vitro試験成績

   ソホスブビル及びベルパタスビルはともにトランスポーターであるP-gp及びBCRPの基質である。In vitroでベルパタスビルはCYP2B6、CYP2C8及びCYP3A4により弱い代謝を受ける。P-gp及びBCRPの阻害剤との併用によりソホスブビル及びベルパタスビルの腸管内での吸収が増加し、強力なP-gp及びBCRP誘導剤、並びに中等度又は強力なCYP2B6、CYP2C8又はCYP3A4の誘導剤との併用により減少する可能性がある。さらに、ベルパタスビルはP-gp、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3に対する阻害作用を有するため、これらの基質となる薬剤との併用により、それら薬剤の腸管内での吸収を増加させる可能性がある。
   ソホスブビル及びベルパタスビルはCYP又はUGT1A1に対して阻害作用及び誘導作用を有さない。^16),17),18)

2. 16.7.2 臨床薬物相互作用試験

   薬物相互作用試験の結果を以下の表3 ^{17),19),20),21),22),23),24),25)}及び表4 ^{17),19),20),22),24),26),27)}に示す。（外国人のデータ）,

   表3　ソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態に及ぼす併用薬の影響 ^a

   併用薬	併用薬の 投与量 （mg）	VELの投与量 （mg）	SOFの投与量 （mg）	例数		SOF、GS-331007及びVELの 薬物動態パラメータ比 併用時/単独投与時（90%信頼区間）
   							Cmax	AUC		Cmin
   エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	150/150/ 200/300 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	24		SOF	1.01 （0.85, 1.19）	1.24 （1.13, 1.37）		NA
   						GS	1.13 （1.07, 1.18）	1.35 （1.30, 1.40）		1.45 （1.38, 1.52）
   						VEL	1.05 （0.93, 1.19）	1.19 （1.07, 1.34）		1.37 （1.22, 1.54）
   ダルナビル・リトナビル+エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	800/100+ 200/300 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	29		SOF	0.62 （0.54, 0.71）	0.72 （0.66, 0.80）		NA
   						GS	1.04 （0.99, 1.08）	1.13 （1.08, 1.18）		1.13 （1.06, 1.19）
   						VEL	0.76 （0.65, 0.89）	0.84 （0.72, 0.98）		1.01 （0.87, 1.18）
   アタザナビル・リトナビル+エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	300/100+ 200/300 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	24		SOF	1.12 （0.97, 1.29）	1.22 （1.12, 1.33）		NA
   						GS	1.21 （1.12, 1.29）	1.32 （1.27, 1.36）		1.42 （1.37, 1.49）
   						VEL	1.55 （1.41, 1.71）	2.42 （2.23, 2.64）		4.01 （3.57, 4.50）
   ロピナビル・リトナビル+エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	4×200/50+ 200/300 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	24		SOF	0.59 （0.49, 0.71）	0.71 （0.64, 0.78）		NA
   						GS	1.01 （0.98, 1.05）	1.15 （1.09, 1.21）		1.15 （1.07, 1.25）
   						VEL	0.70 （0.59, 0.83）	1.02 （0.89, 1.17）		1.63 （1.43, 1.85）
   ラルテグラビル+エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	400 1日2回+ 200/300 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	30		SOF	1.09 （0.97, 1.23）	1.16 （1.07, 1.25）		NA
   						GS	0.95 （0.91, 0.98）	1.03 （1.00, 1.06）		1.08 （1.04, 1.13）
   						VEL	0.97 （0.87, 1.08）	0.98 （0.88, 1.10）		0.97 （0.87, 1.07）
   エファビレンツ・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	600/200/300 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	14		SOF	1.38 （1.14, 1.67）	0.97 （0.83, 1.14）		NA
   						GS	0.86 （0.80, 0.93）	0.90 （0.85, 0.96）		1.01 （0.95, 1.07）
   						VEL	0.53 （0.43, 0.64）	0.47 （0.39, 0.57）		0.43 （0.36, 0.52）
   エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	200/25/300 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	24		SOF	1.09 （0.95, 1.25）	1.16 （1.09, 1.24）		NA
   						GS	0.96 （0.90, 1.01）	1.04 （1.00, 1.07）		1.12 （1.07, 1.17）
   						VEL	0.96 （0.85, 1.10）	0.99 （0.88, 1.11）		1.02 （0.91, 1.15）
   ドルテグラビル	50 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	24		SOF	0.88 （0.80, 0.98）	0.92 （0.85, 0.99）		NA
   						GS	1.01 （0.93, 1.10）	0.99 （0.97, 1.01）		0.99 （0.97, 1.01）
   						VEL	0.94 （0.86, 1.02）	0.91 （0.84, 0.98）		0.88 （0.82, 0.94）
   エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド	150/150/ 200/10 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	24		SOF	1.23 （1.07, 1.42）	1.37 （1.24, 1.52）		NA
   						GS	1.29 （1.25, 1.33）	1.48 （1.43, 1.53）		1.58 （1.52, 1.65）
   						VEL	1.30 （1.17, 1.45）	1.50 （1.35, 1.66）		1.60 （1.44, 1.78）
   カルバマゼピン	300 1日2回	－	400 単回	24		SOF	0.52 （0.43, 0.62）	0.52 （0.46, 0.59）		NA
   						GS	1.04 （0.97, 1.11）	0.99 （0.94, 1.04）		NA
   リファブチン	300 1日1回	－	400 単回	20		SOF	0.64 （0.53, 0.77）	0.76 （0.63, 0.91）		NA
   						GS	1.15 （1.03, 1.27）	1.03 （0.95, 1.12）		NA
   シクロスポリン	600 単回	－	400 単回	19		SOF	2.54 （1.87, 3.45）	4.53 （3.26, 6.30）		NA
   						GS	0.60 （0.53, 0.69）	1.04 （0.90, 1.20）		NA
   		100 単回	－	12		VEL	1.56 （1.22, 2.01）	2.03 （1.51, 2.71）		NA
   タクロリムス	5 単回	－	400 単回	16		SOF	0.97 （0.65, 1.43）	1.13 （0.81, 1.57）		NA
   						GS	0.97 （0.83, 1.14）	1.00 （0.87, 1.13）		NA
   ファモチジン	40単回 本剤と 同時投与	100 単回	400 単回	60		SOF	0.92 （0.82, 1.05）	0.82 （0.74, 0.91）		NA
   						GS	0.84 （0.78, 0.89）	0.94 （0.91, 0.98）		NA
   						VEL	0.80 （0.70, 0.91）	0.81 （0.71, 0.91）		NA
   	40単回 本剤投与 12時間前			60		SOF	0.77 （0.68, 0.87）	0.80 （0.73, 0.88）		NA
   						GS	1.20 （1.13, 1.28）	1.04 （1.01, 1.08）		NA
   						VEL	0.87 （0.76, 1.00）	0.85 （0.74, 0.97）		NA
   オメプラゾール	20 1日1回 本剤と 同時投与	100 空腹時 単回	400 空腹時 単回	60		SOF	0.66 （0.55, 0.78）	0.71 （0.60, 0.83）		NA
   						GS	1.18 （1.10, 1.26）	1.00 （0.95, 1.05）		NA
   						VEL	0.63 （0.50, 0.78）	0.64 （0.52, 0.79）		NA
   	20 1日1回 本剤投与 12時間前	100 空腹時 単回	400 空腹時 単回	60		SOF	0.55 （0.47, 0.64）	0.56 （0.49, 0.65）		NA
   						GS	1.26 （1.18, 1.34）	0.97 （0.94, 1.01）		NA
   						VEL	0.43 （0.35, 0.54）	0.45 （0.37, 0.55）		NA
   	20 1日1回 本剤投与 2時間前	100 食後 単回	400 食後 単回	40		SOF	0.84 （0.68, 1.03）	1.08 （0.94, 1.25）		NA
   						GS	0.94 （0.88, 1.02）	0.99 （0.96, 1.03）		NA
   						VEL	0.52 （0.43, 0.64）	0.62 （0.51, 0.75）		NA
   	20 1日1回 本剤投与 4時間後	100 食後 単回	400 食後 単回	38		SOF	0.79 （0.68, 0.92）	1.05 （0.94, 1.16）		NA
   						GS	0.91 （0.85, 0.98）	0.99 （0.95, 1.02）		NA
   						VEL	0.67 （0.58, 0.78）	0.74 （0.63, 0.86）		NA
   	40 1日1回 本剤投与 4時間後	100 食後 単回	400 食後 単回	40		SOF	0.70 （0.57, 0.87）	0.91 （0.76, 1.08）		NA
   						GS	1.01 （0.96, 1.07）	0.99 （0.94, 1.03）		NA
   						VEL	0.44 （0.34, 0.57）	0.47 （0.37, 0.60）		NA
   ケトコナゾール	200 1日2回	100 単回	－	12		VEL	1.29 （1.02, 1.64）	1.71 （1.35, 2.18）		NA
   リファンピシン	600 1日1回	－	400 単回	17		SOF	0.23 （0.19, 0.29）	0.28 （0.24, 0.32）		NA
   						GS	1.23 （1.14, 1.34）	0.95 （0.88, 1.03）		NA
   		100 単回	－	12		VEL	0.29 （0.23, 0.37）	0.18 （0.15, 0.22）		NA
   	600 単回	100 単回	－	12		VEL	1.28 （1.05, 1.56）	1.46 （1.17, 1.83）		NA
   メサドン	30～130 1日量	－	400 1日1回	14		SOF	0.95 （0.68, 1.33）	1.30 （1.00, 1.69）		NA
   						GS	0.73 （0.65, 0.83）	1.04 （0.89, 1.22）		NA
   SOF：ソホスブビル、GS:GS-331007、VEL：ベルパタスビル、NA：該当なし、－：投与せず a：薬物相互作用試験は健康被験者を対象として実施

   表4　併用薬の薬物動態に及ぼすソホスブビル、ベルパタスビル及び本剤の影響 ^a

   併用薬	併用薬の 投与量 （mg）	VELの投与量 （mg）	SOFの 投与量（mg）	例数	併用薬の薬物動態 パラメータ比 SOF、VEL又は本剤投与時（90%信頼区間）
   					Cmax	AUC	Cmin
   エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	エルビテグラビル 150 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	24	0.93 （0.86, 1.00）	0.93 （0.87, 0.99）	0.97 （0.91, 1.04）
   	コビシスタット 150 1日1回				1.11 （1.06, 1.17）	1.23 （1.17, 1.29）	1.71 （1.54, 1.90）
   	エムトリシタビン 200 1日1回				1.02 （0.97, 1.08）	1.01 （0.98, 1.04）	1.06 （1.01, 1.11）
   	テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 300 1日1回				テノホビル
   					1.36 （1.25, 1.47）	1.35 （1.29, 1.42）	1.45 （1.39, 1.51）
   ダルナビル・リトナビル+エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	ダルナビル 800 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	29	0.90 （0.86, 0.95）	0.92 （0.87, 0.98）	0.87 （0.79, 0.95）
   	リトナビル 100 1日1回				1.07 （0.97, 1.17）	1.12 （1.05, 1.19）	1.09 （1.02, 1.15）
   	エムトリシタビン 200 1日1回				1.05 （1.01, 1.08）	1.05 （1.02, 1.08）	1.04 （0.98, 1.09）
   	テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 300 1日1回				テノホビル
   					1.55 （1.45, 1.66）	1.39 （1.33, 1.44）	1.52 （1.45, 1.59）
   アタザナビル・リトナビル+エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	アタザナビル 300 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	24	1.09 （1.00, 1.19）	1.20 （1.10, 1.31）	1.39 （1.20, 1.61）
   	リトナビル 100 1日1回				0.89 （0.82, 0.97）	0.97 （0.89, 1.05）	1.29 （1.15, 1.44）
   	エムトリシタビン 200 1日1回				1.01 （0.96, 1.06）	1.02 （0.99, 1.04）	1.06 （1.02, 1.11）
   	テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 300 1日1回				テノホビル
   					1.55 （1.43, 1.68）	1.30 （1.24, 1.36）	1.39 （1.31, 1.48）
   ロピナビル・リトナビル+エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	ロピナビル 200 × 4 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	24	0.97 （0.92, 1.02）	1.00 （0.93, 1.06）	1.11 （0.96, 1.30）
   	リトナビル 50 × 4 1日1回				0.94 （0.83, 1.07）	0.97 （0.89, 1.05）	1.07 （0.95, 1.20）
   	エムトリシタビン 200 1日1回				1.02 （0.93, 1.12）	1.00 （0.94, 1.06）	0.97 （0.91, 1.04）
   	テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 300 1日1回				テノホビル
   					1.42 （1.27, 1.57）	1.22 （1.14, 1.31）	1.28 （1.20, 1.37）
   ラルテグラビル+エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	エムトリシタビン 200 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	30	1.08 （1.04, 1.12）	1.05 （1.03, 1.07）	1.02 （0.97, 1.08）
   	テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 300 1日1回				テノホビル
   					1.46 （1.39, 1.54）	1.40 （1.34, 1.45）	1.70 （1.61, 1.79）
   	ラルテグラビル 400 1日2回				1.03 （0.74, 1.43）	0.97 （0.73, 1.28）	0.79 （0.42, 1.48）
   エファビレンツ・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	エファビレンツ 600 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	15	0.81 （0.74, 0.89）	0.85 （0.80, 0.91）	0.90 （0.85, 0.95）
   	エムトリシタビン 200 1日1回				1.07 （0.98, 1.18）	1.07 （1.00, 1.14）	1.10 （0.97, 1.25）
   	テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 300 1日1回				テノホビル
   					1.77 （1.53, 2.04）	1.81 （1.68, 1.94）	2.21 （2.00, 2.43）
   エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩	エムトリシタビン 200 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	24	0.95 （0.90, 1.00）	0.99 （0.97, 1.02）	1.05 （0.99, 1.11）
   	リルピビリン 25 1日1回				0.93 （0.88, 0.98）	0.95 （0.90, 1.00）	0.96 （0.90, 1.03）
   	テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 300 1日1回				テノホビル
   					1.44 （1.33, 1.55）	1.40 （1.34, 1.46）	1.84 （1.76, 1.92）
   ドルテグラビル	50 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	24	1.06 （1.01, 1.11）	1.06 （1.01, 1.13）	1.04 （0.98, 1.10）
   エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド	エルビテグラビル 150 1日1回	100 1日1回	400 1日1回	24	0.87 （0.80, 0.94）	0.94 （0.88, 1.00）	1.08 （0.97, 1.20）
   	コビシスタット 150 1日1回				1.16 （1.09, 1.23）	1.30 （1.23, 1.38）	2.03 （1.67, 2.48）
   	エムトリシタビン 200 1日1回				1.02 （0.97, 1.06）	1.01 （0.98, 1.04）	1.02 （0.97, 1.07）
   	テノホビル アラフェナミド10 1日1回				0.80 （0.68, 0.94）	0.87 （0.81, 0.94）	NA
   シクロスポリン	600 単回	100 単回	－	12	0.92 （0.82, 1.02）	0.88 （0.78, 1.00）	NA
   		－	400 単回	19	1.06 （0.94, 1.18）	0.98 （0.85, 1.14）	NA
   タクロリムス	5 単回	－	400 単回	16	0.73 （0.59, 0.90）	1.09 （0.84, 1.40）	NA
   ジゴキシン	0.25 単回	100	－	21	1.88 （1.71, 2.08）	1.34 （1.13, 1.60）	NA
   R-メサドン	30～130 1日量	－	400 1日1回	14	0.99 （0.85, 1.16）	1.01 （0.85, 1.21）	0.94 （0.77, 1.14）
   S-メサドン					0.95 （0.79, 1.13）	0.95 （0.77, 1.17）	0.95 （0.74, 1.22）
   ノルエルゲストロミン	ノルゲスチメート 0.180/0.215/0.250/エチニルエストラジオール 0.025 1日1回	100 1日1回	－	13	0.97 （0.88, 1.07）	0.90 （0.82, 0.98）	0.92 （0.83, 1.03）
   		－	400 1日1回	15	1.07 （0.94, 1.22）	1.06 （0.92, 1.21）	1.07 （0.89, 1.28）
   ノルゲストレル		100 1日1回	－	13	0.96 （0.78, 1.19）	0.91 （0.73, 1.15）	0.92 （0.73, 1.18）
   		－	400 1日1回	15	1.18 （0.99, 1.41）	1.19 （0.98, 1.45）	1.23 （1.00, 1.51）
   エチニルエストラジオール		100 1日1回	－	12	1.39 （1.17, 1.66）	1.04 （0.87, 1.24）	0.83 （0.65, 1.06）
   		－	400 1日1回	15	1.15 （0.97, 1.36）	1.09 （0.94, 1.26）	0.99 （0.80, 1.23）
   アトルバスタチン	40 単回	100 1日1回	400 1日1回	26	1.68 （1.49, 1.89）	1.54 （1.45, 1.64）	NA
   プラバスタチン	40 単回	100 1日1回	－	18	1.28 （1.08, 1.52）	1.35 （1.18, 1.54）	NA
   ロスバスタチン	10 単回	100 1日1回	－	18	2.61 （2.32, 2.92）	2.69 （2.46, 2.94）	NA
   SOF：ソホスブビル、VEL：ベルパタスビル、NA：該当なし、－：投与せず a：薬物相互作用試験は健康被験者を対象として実施

1. 17.1.1 国内試験成績（第3相試験）

   C型肝炎直接型抗ウイルス薬（DAA）による治療歴を有するジェノタイプ1又は2のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者を対象として、本剤とリバビリン併用時の有効性及び安全性を検討することを目的とした第3相臨床試験（無作為化非盲検並行群間比較試験）を実施した（12週間又は24週間投与）。主要評価項目とした、投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限値未満である被験者の割合（SVR12率）について、本剤及びリバビリンの24週間併用投与群の結果は表1のとおりであった。²⁸⁾

   表1　全体及び部分集団におけるSVR12率（GS-US-342-3921試験における本剤及びリバビリンの24週間併用投与群）

   対象		SVR12率
   全体		96.7%（58/60例）
   年齢	65歳未満	96.8%（30/31例）
   	65歳以上	96.6%（28/29例）
   HCVジェノタイプ	ジェノタイプ1	97.9%（47/48例）
   	ジェノタイプ2	91.7%（11/12例）
   代償性肝硬変注）	なし	94.9%（37/39例）
   	あり	100.0%（21/21例）
   DAA治療歴	NS5A阻害剤 + NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤	97.4%（37/38例）
   	NS5A阻害剤 + NS5Bポリメラーゼ阻害剤	100.0%（8/8例）
   	NS5Bポリメラーゼ阻害剤単独	100.0%（8/8例）
   	NS5A阻害剤 + NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤 + NS5Bポリメラーゼ阻害剤	100.0%（5/5例）
   	NS5Bポリメラーゼ阻害剤 + NS3/4A プロテアーゼ阻害剤	0%（0/1例）
   DAA：NS5A阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、及びNS5Bポリメラーゼ阻害剤 注）肝硬変の判定基準には、肝生検又はFibroscanの結果（＞12.5kPa）を用いた。

   副作用の発生率は35.0%（21/60例）であった。主な副作用は、貧血13例（21.7%）、倦怠感3例（5.0%）、そう痒症2例（3.3%）であった。

2. 17.1.2 *国内試験成績（第3相試験）

   C型非代償性肝硬変患者を対象として、リバビリン併用下／非併用下における本剤の有効性及び安全性を検討することを目的とした第3相臨床試験（無作為化非盲検並行群間比較試験）を実施した（12週間投与）。主要評価項目としたSVR12率について、本剤12週間投与群の結果は表2のとおりであった。²⁹⁾

   表2　全体及び部分集団におけるSVR12率（GS-US-342-4019試験における本剤12週間投与群）

   対象		SVR12率
   全体		92.2%（47/51例）
   年齢	65歳未満	86.4%（19/22例）
   	65歳以上	96.6%（28/29例）
   HCVジェノタイプ	ジェノタイプ1	95.1%（39/41例）
   	ジェノタイプ2	88.9%（8/9例）
   	ジェノタイプ3	0%（0/1例）
   投与開始前のChild-Pugh分類 ［スコア］a	A ［5-6］	100.0%（1/1例）
   	B ［7-9］	95.0%（38/40例）
   	C ［10-12］	80.0%（8/10例）
   DAA以外の治療歴の有無	なし	96.3%（26/27例）
   	ありb	87.5%（21/24例）
   a：Child-Pugh分類は、凝固検査値としてプロトロンビン時間活性度（%）を用いて算出した。 b：インターフェロン（IFN）含有レジメン

   副作用の発生率は17.6%（9/51例）であった。主な副作用は、発疹2例（3.9%）及び頭痛1例（2.0%）であった。

3. 17.1.3 *国内試験成績（第3相試験）

   未治療又はNS5A阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤若しくはNS5Bポリメラーゼ阻害剤の前治療歴（インターフェロン併用NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤による治療歴はNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤による前治療歴として取り扱わない）のないC型代償性肝硬変患者を対象として、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的とした第3相臨床試験（非盲検試験）を実施した（12週間投与）。主要評価項目としたSVR12率について、本剤12週間投与群の結果は表3のとおりであった。⁴²⁾

   表3 全体及び部分集団におけるSVR12率（GS-US-342-5531試験における本剤12週間投与群）

   対象		SVR12率
   全体		100.0%（37/37例）
   年齢	65歳未満	100.0%（16/16例）
   	65歳以上	100.0%（21/21例）
   HCVジェノタイプ	ジェノタイプ1	100.0%（23/23例）
   	ジェノタイプ2	100.0%（14/14例）
   DAA以外の治療歴の有無	なし	100.0%（29/29例）
   	ありa	100.0%（8/8例）
   a：IFN含有レジメン

   副作用の発生率は10.8%（4/37例）であった。主な副作用は、頭痛2例（5.4%）であった。

1. 17.3.1 心電図に対する影響

   外国人健康成人被験者59例を対象にソホスブビル400mg及び1200mg単回投与^注）により心電図に対する影響を評価したとき、QTc間隔の延長は示されなかった。外国人健康成人被験者48例を対象にベルパタスビル500mg単回投与^注）により心電図に対する影響を評価したとき、QTc間隔の延長は示されなかった。^30),31)
   注）本剤の承認された用法及び用量は、「リバビリンとの併用において、通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg）を24週間経口投与する。」及び「通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg）を12週間経口投与する。」である。

ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性代謝物は、C型肝炎ウイルス（HCV）の複製に必須であるHCV非構造タンパク質5B（NS5B）RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する。活性代謝物のHCVジェノタイプ1b、2a、3a及び4a由来NS5Bポリメラーゼに対する50%阻害濃度（IC₅₀値）は0.36～3.3µmol/Lであった。³²⁾活性代謝物はヒトDNA及びRNAポリメラーゼを阻害せず、ミトコンドリア生合成も阻害しない。^33),34)
In vitro耐性発現試験及び交差耐性試験の結果から、ベルパタスビルは、HCV RNAの複製及びHCVウイルス粒子の会合に必須である非構造タンパク質5A（NS5A）を標的とする抗HCV剤であると考えられる。

ソホスブビルはHCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞のRNA複製を阻害する。NS5B領域含有HCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC₅₀値（平均値）は0.014～0.11µmol/Lであった。³⁵⁾また、HCVジェノタイプ1a（67例）、1b（29例）、2（15例）及び3a（106例）臨床分離株由来のNS5B領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC₅₀値（中央値）は、それぞれ0.062、0.10、0.029及び0.081µmol/Lであった。³⁶⁾
NS5A領域含有HCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞に対するベルパタスビルのEC₅₀値（平均値）は0.002～0.13nmol/Lであった。HCVジェノタイプ1a（23例）、1b（34例）、2a（8例）、2b（16例）、3a（38例）、4a（5例）、4d（9例）、4r（7例）、5a（35例）、6a（26例）及び6e（10例）臨床分離株由来のNS5A領域含有レプリコン細胞に対するベルパタスビルのEC₅₀値（中央値）は、0.002～0.024nmol/Lであった。40%ヒト血清存在下で、HCVジェノタイプ1aレプリコン細胞に対するベルパタスビルの活性は約1/13に低下した。³⁷⁾ソホスブビル及びベルパタスビルの併用により、HCVレプリコン細胞における抗ウイルス作用の拮抗は認められなかった。

HCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞を用いたソホスブビルのin vitro耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプリコン細胞株でNS5B領域のS282T変異が認められた。³²⁾S282T変異を導入した全てのジェノタイプレプリコン細胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型と比較した場合、S282T変異型に対するEC₅₀値は2.4～18.1倍増加した。³⁸⁾また、リバビリン、非核酸型NS5B阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤又はNS5A阻害剤の耐性に関連した変異を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持された。³⁹⁾
HCVジェノタイプ1a、1b、2a、3a、4a、5a及び6aのレプリコン細胞を用いて、in vitroでベルパタスビルに対する感受性の低下を示す変異の発現を検討した結果、NS5A領域の24、28、30、31、32、58、92及び93位の関連耐性変異が選択され、二つ以上のジェノタイプで出現のみられた耐性変異としてF28S、L31I/V及びY93Hを特定した。⁴⁰⁾既知のNS5A耐性変異の部位特異的遺伝子変異導入の結果、ジェノタイプ1aのM28G、A92K及びY93H/N/R/W、ジェノタイプ1bのA92K、ジェノタイプ2bのC92T及びY93H/N、ジェノタイプ3のY93H/S、並びにジェノタイプ6のL31V及びP32A/L/Q/Rが、ベルパタスビルに対する感受性を100倍超低下させることが確認された。ジェノタイプ2a、4a又は5aでは、ベルパタスビルに対する感受性を100倍超低下させる変異は特定されなかった。これらの変異を組み合わせた場合、一部の組合せでは、単一変異に比べて、ベルパタスビルに対する感受性が大きく低下した。⁴¹⁾
In vitroデータにより、レジパスビル及びダクラタスビルに耐性を示すNS5A変異の大部分は、ベルパタスビルへの感受性を保持することが示唆された。ベルパタスビルは、ソホスブビルのNS5B領域耐性変異であるS282Tに対し完全な活性を保持し、一方、ベルパタスビルのNS5A領域耐性変異はソホスブビルに対し感受性を示した。ソホスブビル及びベルパタスビルは、いずれもNS5B非核酸型阻害剤やNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤など異なる作用機序を有する他の薬剤クラスのDAA関連耐性変異に対して十分な活性を示した。
DAAによる治療歴を有するジェノタイプ1又は2のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変被験者を対象とした国内第3相臨床試験で本剤とリバビリンの24週間併用投与を受けた93.3%（56/60例）の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異が検出されたが、そのうち96.4%（54/56例）がSVR12を達成した。本剤とリバビリンの24週間併用投与により再燃を認めた2例では、NS5A又はNS5B領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった。²⁸⁾
C型非代償性肝硬変被験者（Child-Pugh分類B又はC）を対象とした国内第3相臨床試験で本剤の12週間投与を受けた33.3%（17/51例）の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異が検出されたが、そのうち82.4%（14/17例）がSVR12を達成した。本剤の12週間投与により再燃を認めた4例中3例において試験治療下で新たに出現した耐性変異としてNS5A領域のL31I及び／又はY93H/Nを認めたが、NS5B領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった。²⁹⁾
未治療又は前治療歴のないC型代償性肝硬変被験者を対象とした国内第3相臨床試験で本剤の12週間投与を受けた45.9%（17/37例）の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異、8.1%（3/37例）の被験者でベースライン時にNS5B核酸型阻害剤関連耐性変異が検出されたが、すべての被験者がSVR12を達成した。本剤の12週間投与により投与終了後12週間までにブレイクスルー又は再燃を認めた被験者はいなかった。⁴²⁾