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1. 9.1.1 病的骨折の既往のある患者又はその他の慢性骨疾患を有する患者

   十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等、適切な処置を行うこと。テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を含有する製剤の非臨床試験及び臨床試験において、骨密度の低下と骨代謝の生化学マーカーの上昇が認められ、骨代謝の亢進が示唆された。また、抗HIV薬による治療経験がないHIV-1感染症患者に対し、テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を含有する製剤が投与された臨床試験において、骨密度が低下した症例が認められた。

2. 9.1.2 B型肝炎ウイルス感染を合併している患者

   本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。B型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、B型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性の場合、重症化するおそれがある。

3. 9.1.3 腎機能障害のリスクを有する患者

   クレアチニンクリアランス及び血清リンの検査を実施すること。

1. 9.2.1 **重度の腎機能障害患者

   エムトリシタビンの血中濃度が上昇する。維持血液透析を行っていない重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランスが15mL/分以上30mL/分未満）を対象とした臨床試験は実施していない。,,,,

2. 9.2.2 **末期腎不全患者

   エムトリシタビン及びテノホビルの血中濃度が上昇する。ビクテグラビルの血中濃度が低下する。維持血液透析を行っていない末期腎不全患者（クレアチニンクリアランスが15mL/分未満）を対象とした臨床試験は実施していない。,,,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。他のインテグラーゼ阻害薬であるドルテグラビルでは、海外で進行中の観察研究において、無脳症や二分脊椎などの神経管閉鎖障害が報告されている¹⁾。動物試験（サル）においてテノホビルの胎児への移行が報告されている。

授乳を避けさせること。動物試験（ラット）でビクテグラビルは乳汁中に分泌され、胎児に移行することが報告されている。テノホビル及びエムトリシタビンはヒト乳汁への移行が報告されている²⁾。なお、女性のHIV感染症患者は、乳児のHIV感染を避けるため、乳児に母乳を与えないことが望ましい。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、合併症や他の薬剤の併用が多い。

1. 11.1.1 腎不全又は重度の腎機能障害（頻度不明）

   腎機能不全、腎不全、急性腎障害、近位腎尿細管機能障害、ファンコニー症候群、急性腎尿細管壊死、腎性尿崩症又は腎炎等の重度の腎機能障害があらわれることがあるので、臨床検査値に異常が認められた場合には、投与を中止する等、適切な処置を行うこと。特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤が投与されている患者では注意すること。,,,,

2. 11.1.2 乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）

   乳酸アシドーシス又は肝細胞毒性が疑われる臨床症状又は検査値異常（アミノトランスフェラーゼの急激な上昇等）が認められた場合には、本剤の投与を一時中止すること。特に肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること。エムトリシタビン又はテノホビルを含む核酸系逆転写酵素阻害薬の単独投与又はこれらの併用療法により、重篤な乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）が多く報告されている。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 健康成人における薬物動態

   健康成人に本剤を空腹時に単回経口投与した時の、ビクテグラビル、エムトリシタビン、テノホビル アラフェナミド及びテノホビルの薬物動態パラメータを表16-1に示す⁸⁾。

   表16-1 ビクタルビ配合錠単回経口投与時のビクテグラビル、エムトリシタビン、テノホビル アラフェナミド及びテノホビルの薬物動態パラメータ

   	ビクテグラビル	エムトリシタビン	テノホビル アラフェナミド	テノホビル
   Cmax （μg/mL）	6.56（17.9）	2.68（39.9）	0.30（58.3）	0.01（30.3）
   AUCinf （μg・hr/mL）	115（21.2）	11.2（18.2）	0.17（51.6）	0.33（24.0）
   t1/2 （hr）	17.0 （11.8, 23.4）	18.0 （10.7, 39.1）	0.35 （0.25, 1.15）	46.2 （36.1, 106）
   Cmax及びAUCinf：平均値（CV%） t1/2：中央値（最小値、最大値） 被験者数：25例（テノホビル アラフェナミドのt1/2及びAUCinfは24例）

2. 16.1.2 成人HIV感染症患者における薬物動態

   成人HIV感染症患者に本剤を反復経口投与した時の、ビクテグラビル、エムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミドの薬物動態パラメータを表16-2に示す（外国人のデータ）^9),10),11)。

   表16-2 ビクタルビ配合錠反復経口投与時のビクテグラビル、エムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミドの薬物動態パラメータ^a）

   	ビクテグラビル	エムトリシタビン	テノホビル アラフェナミド
   Cmax （μg/mL）	6.80（30.1）	2.13（34.7）	0.277（62.4）
   AUCtau （μg・hr/mL）	94.2（34.7）	12.3（29.2）	0.229（63.0）
   Ctrough （μg/mL）	2.26（47.3）b）	0.096（37.4）c）	NA
   t1/2 （hr）	16.11 （6.76, 28.32）	6.82 （2.33, 9.40）	0.39 （0.17, 1.14）
   Cmax、AUCtau及びCtrough：平均値（CV%） t1/2：中央値（最小値、最大値） NA：該当なし a）GS-US-380-1489、1490、1844及び1878試験で得られた77例のデータを用いた薬物動態解析（ビクテグラビル及びエムトリシタビンのCtroughを除く） b）GS-US-380-1489、1490、1844及び1878試験で得られた75例のデータを用いた薬物動態解析 c）GS-US-380-1489、1490、1844及び1878試験で得られた74例のデータを用いた薬物動態解析

1. 16.2.1 食事の影響

   ビクテグラビルを高脂肪食摂取時に投与した場合、空腹時と比べて、AUC_inf及びC_maxはそれぞれ約24%及び約13%上昇した。同様に、中脂肪食摂取時のビクテグラビルのAUC_inf及びC_maxは、空腹時と比べて上昇した。
   食事はエムトリシタビンのAUC_infに影響を及ぼさなかったが、高脂肪食摂取時に投与した場合、C_maxは空腹時に比べて14%減少した。
   テノホビル アラフェナミドを高脂肪食摂取時に投与した場合のAUC_infは、空腹時と比べて約67%上昇した。中脂肪食摂取時のAUC_infは空腹時と比べて約48%上昇したが、C_maxは影響を受けなかった（外国人のデータ）¹²⁾。

ビクテグラビル^13),14)：In vitro試験において、ヒト血漿蛋白に対する結合率は99%を超えていた（遊離型の割合は約0.25%）。In vitroヒト血液／血漿中濃度比は0.64であった。
エムトリシタビン¹⁵⁾：In vitro試験において、ヒト血漿蛋白に対する結合率は4%未満であり、0.02～200μg/mLの範囲で濃度の影響を受けなかった。
テノホビル アラフェナミド¹⁶⁾：臨床試験で採取した検体におけるex vivoでのヒト血漿蛋白に対する結合率は約80%であった。
テノホビル¹⁷⁾：In vitro試験において、ヒト血漿蛋白に対する結合率は0.7%未満であり、0.01～25μg/mLの範囲で濃度の影響を受けなかった（外国人のデータ）。

ビクテグラビル^4),5)：ヒトでは、代謝が主な消失経路であり、経口投与されたビクテグラビルの90%超が代謝により消失した。In vitro代謝酵素同定試験において、ビクテグラビルは主にCYP3A及びUGT1A1により代謝されることが示された。
エムトリシタビン⁶⁾：ヒトでは、エムトリシタビンの代謝は、3’-スルホキシドジアステレオマーを生成（投与量の約9%）するチオール部分の酸化と、2’-O-グルクロニドを生成（投与量の約4%）するグルクロン酸抱合から成ることが示された。
テノホビル アラフェナミド^{16),18),19),20)}：ヒトでは、代謝が主な消失経路であり、経口投与されたテノホビル アラフェナミドの80%超が代謝により消失した。In vitro試験において、PBMC（リンパ球及びその他のHIVの標的細胞を含む）及びマクロファージのカテプシンA及び肝細胞のカルボキシルエステラーゼ1によりテノホビルに代謝された。In vivo試験において、細胞内でテノホビル（主要代謝物）に加水分解された後、活性代謝物であるテノホビル二リン酸へとリン酸化された。CYP分子種発現系酵素を用いたin vitro試験において、テノホビル アラフェナミドはCYP3Aでわずかに代謝された（外国人のデータ）。

ビクテグラビル²¹⁾：主に肝代謝により消失し、腎臓からの未変化体のわずかな排泄（投与量の約1%）は主要な経路ではない。¹⁴C標識ビクテグラビルを単回経口投与したとき、投与量の約60%が未変化体、デスフルオロ-ヒドロキシ-ビクテグラビル-システイン抱合体及びその他の微量の酸化代謝物として糞中から回収された。尿中回収率は35%であり、主な代謝物はビクテグラビルのグルクロン酸抱合体及びその他の微量の酸化代謝物、並びにそれらの第2相反応の抱合体であった。
エムトリシタビン⁶⁾：腎クリアランスが推定クレアチニンクリアランスを上回ったことから、糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方による排泄が示唆された。¹⁴C標識エムトリシタビンを投与したときの尿中（約86%）及び糞中（約14%）からの総回収率は100%であった。投与量の13%が3種の推定代謝物として尿中に回収された。
テノホビル アラフェナミド²²⁾：テノホビルに代謝された後、排泄される。腎臓からの未変化体のわずかな排泄（投与量の約1%）は主要な経路ではない。テノホビルは腎臓での糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方により排泄された。健康被験者に¹⁴C標識テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を単回投与したとき、投与量の47.2%が糞中に、36.2%が尿中に排泄された。その主要代謝物はテノホビルであり、糞中の99%、尿中の86%を占めた。また、投与量の1.4%がテノホビル アラフェナミドとして尿中に排泄された（外国人のデータ）。

1. 16.6.1 **肝機能障害患者における薬物動態

   ビクテグラビル²³⁾：中等度の肝機能障害を有する被験者にビクテグラビル75mgを単回投与した際のAUC_inf及びC_maxは、肝機能正常被験者と比べてそれぞれ41.3%及び36.5%低下した。しかし、中等度肝機能障害被験者のビクテグラビルの血漿蛋白非結合型分率は、肝機能正常被験者と比べて高いため、遊離型ビクテグラビルのAUC_inf及びC_maxは両群で同程度であった（最小二乗幾何平均値の比は77～83%）。重度の肝機能障害を有する被験者における薬物動態は検討していない。
   エムトリシタビン：肝機能障害を有する被験者における薬物動態は検討していない。
   テノホビル アラフェナミド^24),25)：肝機能正常被験者と比べて、軽度又は中等度の肝機能障害を有する被験者にテノホビル アラフェナミド25mgを単回投与した際のテノホビル アラフェナミドのAUC_inf及びC_maxは、軽度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ7.5%及び11.0%低下し、中等度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ12.7%及び18.7%上昇した。肝機能正常被験者と比べて、軽度又は中等度の肝機能障害を有する被験者にテノホビル アラフェナミド25mgを単回投与した際のテノホビルのAUC_inf及びC_maxは、軽度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ10.8%及び3.0%低下し、中等度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ2.8%及び12.4%低下した。肝機能正常被験者と比べて、重度の肝機能障害を有する被験者にテノホビル アラフェナミド25mgを単回投与した際のテノホビル アラフェナミドの結合型及び非結合型の総AUC_inf及びC_maxはそれぞれ46.0%及び54.9%低下し、テノホビルのAUC_inf及びC_maxはそれぞれ36.9%及び10.1%低下した。蛋白結合率（重度の肝機能障害を有する被験者で37.8%、肝機能正常被験者で20.4%）で補正したとき、重度の肝機能障害を有する被験者における遊離型（非結合型）テノホビル アラフェナミドのAUC_inf及びC_maxは、肝機能正常被験者と比べてそれぞれ5.6%及び17.8%低下した（外国人のデータ）。

2. 16.6.2 **腎機能障害患者における薬物動態

   ビクテグラビル^26),73)：重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス：15mL/分以上30mL/分未満）を有する被験者にビクテグラビル75mgを単回投与した際の血漿中ビクテグラビルの結合型及び非結合型の総AUC_inf及びC_maxは、腎機能正常被験者と比べてそれぞれ27%及び20%低下した。重度の腎機能障害を有する被験者のビクテグラビルの血漿蛋白非結合型分率は、腎機能正常被験者と比べて高いため、遊離型ビクテグラビルのAUC_inf及びC_maxは両群間で同程度であった。維持血液透析を行っている末期腎不全（クレアチニンクリアランス：15mL/分未満）を有するHIV-1感染症患者に本剤を1日1回反復投与した際の血漿中ビクテグラビルの結合型及び非結合型の総C_troughは、腎機能正常HIV-1感染症患者と比べて65%低かった⁷⁴⁾。
   エムトリシタビン^27),73)：重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス：15mL/分以上30mL/分未満）を有する被験者にエムトリシタビン200mgを単回投与した際のAUC及びC_maxは、クレアチニンクリアランスが80mL/分超の被験者と比べて、それぞれ約200%及び約30%上昇した。維持血液透析を行っている末期腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/分未満）を有するHIV-1感染症患者にエルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤（150・150・200・10mg）を1日1回反復投与した際のAUC_tau及びC_maxは、腎機能正常HIV-1感染症患者と比べてそれぞれ438%及び137%上昇した⁷⁵⁾。
   テノホビル アラフェナミド^28),29),73)：腎機能正常被験者と比べて、重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス：15mL/分以上30mL/分未満）を有する被験者にテノホビル アラフェナミド25mgを単回投与した際のテノホビル アラフェナミドのAUC_inf及びC_maxは、それぞれ1.9倍及び1.8倍上昇し、テノホビルのAUC_inf及びC_maxは、それぞれ5.7倍及び2.8倍上昇した。腎機能正常HIV-1感染症患者と比べて、維持血液透析を行っている末期腎不全（クレアチニンクリアランス：15mL/分未満）を有するHIV-1感染症患者にエルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤（150・150・200・10mg）を1日1回反復投与した際のテノホビルのAUC_tau及びC_maxは、それぞれ27.0倍及び2.4倍⁷⁵⁾、テノホビル アラフェナミドのAUC_last及びC_maxは、それぞれ1.0倍及び1.1倍であった⁷⁵⁾（外国人のデータ）。,,,,

1. 16.7.1 非臨床における薬物相互作用試験

   ビクテグラビル^3),4),5)：ビクテグラビルはP-gp及びBCRPの基質であり、OCT2及びMATE1に対する阻害作用を示した。
   エムトリシタビン³⁰⁾：In vitroではOAT3の基質である。
   テノホビル アラフェナミド⁷⁾：テノホビル アラフェナミドは、P-gp及びBCRPの基質である。

2. 16.7.2 臨床における薬物相互作用試験

   薬物相互作用試験の結果を、表16-3から表16-7に示す（外国人のデータ）。

   表16-3 併用薬投与時のビクテグラビルの薬物動態パラメータ比^a

   併用薬	併用薬の用量	ビクテグラビル	例数	他剤併用時/非併用時のビクテグラビルの薬物動態パラメータ比（90%信頼区間）
   				Cmax	AUC	Cmin
   アタザナビル（食後）31)	300mg+ コビシスタット150mg 1日1回	75mg 単回	15	1.31 （1.23, 1.40）	4.06 （3.76, 4.37）	NA
   アタザナビル（食後）31)	400mg 1日1回	75mg 単回	15	1.28 （1.23, 1.33）	4.15 （3.81, 4.51）	NA
   ダルナビル（食後）31)	800mg+ コビシスタット150mg 1日1回	75mg 1日1回	13	1.52 （1.40, 1.64）	1.74 （1.62, 1.87）	2.11 （1.95, 2.29）
   レジパスビル・ソホスブビル（食後）32)	90/400mg 1日1回	75mg 1日1回b	30	0.98 （0.94, 1.03）	1.00 （0.97, 1.03）	1.04 （0.99, 1.09）
   リファブチン（空腹時）31)	300mg 1日1回	75mg 1日1回	13	0.80 （0.67, 0.97）	0.62 （0.53, 0.72）	0.44 （0.37, 0.52）
   リファンピシン（食後）31)	600mg 1日1回	75mg 単回	15	0.72 （0.67, 0.78）	0.25 （0.22, 0.27）	NA
   ソホスブビル・ベルパタスビル/voxilaprevir（食後）33)	400mg/100mg/ 100mg+100mg voxilaprevirc 1日1回	50mg 1日1回b	30	0.98 （0.94, 1.01）	1.07 （1.03, 1.10）	1.10 （1.05, 1.17）
   ボリコナゾール（空腹時）31)	300mg 1日2回	75mg 単回	15	1.09 （0.96, 1.23）	1.61 （1.41, 1.84）	NA
   高用量制酸剤（本剤と同時投与/空腹時）34)	20mLd 単回（経口）	50mg 単回b	14	0.20 （0.16, 0.24）	0.21 （0.18, 0.26）	NA
   高用量制酸剤（本剤投与の2時間後/空腹時）34)	20mLd 単回（経口）	50mg 単回b	13	0.93 （0.88, 1.00）	0.87 （0.81, 0.93）	NA
   高用量制酸剤（本剤投与の2時間前/空腹時）34)	20mLd 単回（経口）	50mg 単回b	13	0.42 （0.33, 0.52）	0.48 （0.38, 0.59）	NA
   高用量制酸剤（本剤と同時投与/食後e）34)	20mLd 単回（経口）	50mg 単回b	14	0.51 （0.43, 0.62）	0.53 （0.44, 0.64）	NA
   炭酸カルシウム（本剤と同時投与/空腹時）34)	1200mg 単回	50mg 単回b	14	0.58 （0.51, 0.67）	0.67 （0.57, 0.78）	NA
   炭酸カルシウム（本剤と同時投与/食後e）34)	1200mg 単回	50mg 単回b	14	0.90 （0.78, 1.03）	1.03 （0.89, 1.20）	NA
   フマル酸第一鉄（本剤と同時投与/空腹時）34)	324mg 単回	50mg 単回b	14	0.29 （0.26, 0.33）	0.37 （0.33, 0.42）	NA
   フマル酸第一鉄（本剤と同時投与/食後e）34)	324mg 単回	50mg 単回b	14	0.75 （0.65, 0.87）	0.84 （0.74, 0.95）	NA
   NA=該当なし a. いずれの相互作用試験も健康被験者を対象として実施した。 b. ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 c. HCV感染症患者で予測されるvoxilaprevirの曝露量を達成するため、voxilaprevir 100mgを追加増量して試験を実施した。 d. 高用量制酸剤は、1mL中に水酸化アルミニウム80mg、水酸化マグネシウム80mg及びシメチコン8mgを含有する。 e. 比較対照の投与は空腹時に行った。

   表16-4 併用薬投与時のエムトリシタビンの薬物動態パラメータ比^a

   併用薬	併用薬の用量	エムトリシタビン	例数	他剤併用時/非併用時のエムトリシタビンの薬物動態パラメータ比（90%信頼区間）
   				Cmax	AUC	Cmin
   レジパスビル・ソホスブビル（食後）32)	90mg/400mg 1日1回	200mg 1日1回b	30	0.99 （0.94,1.05）	0.99 （0.95, 1.02）	1.03 （0.99, 1.07）
   ソホスブビル・ベルパタスビル/voxilaprevir（食後）33)	400mg/100mg/ 100mg+100mg voxilaprevirc 1日1回	200mg 1日1回b	30	0.89 （0.83, 0.94）	0.95 （0.93, 0.97）	1.10 （1.05, 1.16）
   a. いずれの相互作用試験も健康被験者を対象として実施した。 b. ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 c. HCV感染症患者で予測されるvoxilaprevirの曝露量を達成するため、voxilaprevir 100mgを追加増量して試験を実施した。

   表16-5 併用薬投与時のテノホビル アラフェナミドの薬物動態パラメータ比^a

   併用薬	併用薬の用量	テノホビル アラフェナミド	例数	他剤併用時/非併用時のテノホビル アラフェナミドの薬物動態パラメータ比（90%信頼区間）
   				Cmax	AUC	Cmin
   カルバマゼピン35)	300mg 1日2回	25mg 単回b	22	0.43 （0.36, 0.51）	0.46 （0.40, 0.54）	NA
   レジパスビル・ソホスブビル（食後）32)	90mg/400mg 1日1回	25mg 1日1回c	30	1.17 （1.00, 1.38）	1.27 （1.19, 1.34）	NA
   ソホスブビル・ベルパタスビル/voxilaprevir（食後）33)	400mg/100mg/ 100mg+100mg voxilaprevird 1日1回	25mg 1日1回c	30	1.28 （1.09, 1.51）	1.57 （1.44, 1.71）	NA
   NA = 該当なし a. いずれの相互作用試験も健康被験者を対象として実施した。 b. エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 c. ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 d. HCV感染症患者で予測されるvoxilaprevirの曝露量を達成するため、voxilaprevir 100mgを追加増量して試験を実施した。

   表16-6 併用薬投与時のテノホビルの薬物動態パラメータ比^a

   併用薬	併用薬の用量	テノホビル アラフェナミド	例数	他剤併用時/非併用時のテノホビルの薬物動態パラメータ比（90%信頼区間）
   				Cmax	AUC	Cmin
   カルバマゼピン35)	300mg 1日2回	25mg 単回b	22	0.70 （0.65, 0.74）	0.77 （0.74, 0.81）	NA
   レジパスビル・ソホスブビル（食後）32)	90mg/400mg 1日1回	25mg 1日1回c	30	1.43 （1.37, 1.50）	1.67 （1.60, 1.74）	1.81 （1.73, 1.90）
   ソホスブビル・ベルパタスビル/voxilaprevir（食後）33)	400mg/100mg/ 100mg+100mg voxilaprevird 1日1回	25mg 1日1回c	30	1.51 （1.45,1.58）	1.67 （1.62,1.73）	1.74 （1.68, 1.80）
   NA = 該当なし a. いずれの相互作用試験も健康被験者を対象として実施した。 b. エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 c. ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 d. HCV感染症患者で予測されるvoxilaprevirの曝露量を達成するため、voxilaprevir 100mgを追加増量して試験を実施した。

   表16-7 本剤の成分を投与時の併用薬の薬物動態パラメータ比^a

   併用薬	併用薬の用量	ビクテグラビル	テノホビル アラフェナミド	例数	併用薬の薬物動態パラメータ比（90%信頼区間CI）
   					Cmax	AUC	Cmin
   レジパスビル32)	90mg/400mg 1日1回	75mg 1日1回c	25mg 1日1回c	30	0.85 （0.81, 0.90）	0.87 （0.83, 0.92）	0.90 （0.84, 0.96）
   ソホスブビル32)					1.11 （1.00, 1.24）	1.07 （1.01, 1.13）	NA
   GS-331007b,32)					1.10 （1.07, 1.13）	1.11 （1.08, 1.14）	1.02 （0.99, 1.06）
   メトホルミン36)	500mg 1日2回	50mg 1日1回c	25mg 1日1回c	30	1.28 （1.21, 1.36）	1.39 （1.31, 1.48）	1.36 （1.21, 1.53）
   ミダゾラム37)	2mg 単回	50mg 1日1回c	25mg 1日1回c	14	1.03 （0.87, 1.23）	1.15 （1.00, 1.31）	NA
   Norelgestromin38)	norgestimate 0.180mg/0.215mg/ 0.250mg 1日1回 エチニルエストラジオール 0.025mg 1日1回	75mg 1日1回	-	15	1.23 （1.14, 1.32）	1.08 （1.05, 1.10）	1.10 （1.05, 1.15）
   ノルゲストレル38)					1.15 （1.10, 1.21）	1.13 （1.07, 1.19）	1.14 （1.06, 1.22）
   エチニルエストラジオール38)					1.15 （1.03, 1.27）	1.04 （0.99, 1.10）	1.05 （0.95, 1.14）
   Norelgestromin38)	norgestimate 0.180mg/0.215mg/ 0.250mg 1日1回 エチニルエストラジオール 0.025mg 1日1回	-	25mg 1日1回d	14	1.17 （1.07,1.26）	1.12 （1.07,1.17）	1.16 （1.08, 1.24）
   ノルゲストレル38)					1.10 （1.02, 1.18）	1.09 （1.01, 1.18）	1.11 （1.03, 1.20）
   エチニルエストラジオール38)					1.22 （1.15, 1.29）	1.11 （1.07, 1.16）	1.02 （0.92, 1.12）
   セルトラリン39)	50mg 単回	-	10mg 1日1回e	19	1.14 （0.94, 1.38）	0.93 （0.77, 1.13）	NA
   ソホスブビル33)	400mg/100mg/ 100mg+100mgf 1日1回	50mg 1日1回c	25mg 1日1回c	30	1.14 （1.04, 1.25）	1.09 （1.02, 1.15）	NA
   GS-331007b,33)					1.03 （0.99, 1.06）	1.03 （1.00, 1.06）	1.01 （0.98, 1.05）
   ベルパタスビル33)					0.96 （0.91, 1.01）	0.96 （0.90, 1.02）	0.94 （0.88, 1.01）
   Voxilaprevir33)					0.90 （0.76, 1.06）	0.91 （0.80, 1.03）	0.97 （0.88, 1.06）
   NA = 該当なし a. いずれの相互作用試験も健康被験者を対象として実施した。 b. 循環血液中のソホスブビルの主要ヌクレオシド代謝物 c. ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 d. エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 e. エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 f. HCV感染症患者で予測されるvoxilaprevirの曝露量を達成するため、voxilaprevir 100mgを追加増量して試験を実施した。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相臨床試験

   抗HIV薬による治療経験がないHIV-1感染症患者を対象とし、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、ドルテグラビル（DTG）・アバカビル（ABC）・ラミブジン（3TC）レジメンを対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験［GS-US-380-1489試験（1489試験）］を実施した（外国人のデータ）⁴⁰⁾。治験薬投与48週時の結果は表17-1のとおりであり、対照に対する本剤の非劣性が検証された（非劣性マージン：－12%）。

   表17-1 1489試験の結果（治験薬投与48週時、FAS）

   	1489試験
   	本剤群	DTG/ABC/3TC群
   HIV-1 RNA量が50copies/mL未満の被験者の割合a）	92.4% （290/314例）	93.0% （293/315例）
   群間差［95.002%信頼区間］a, b）	-0.6［-4.8, 3.6］%
   ウイルス学的失敗例の割合a,c）	1.0% （3/314例）	2.5% （8/315例）
   a）欠測値はFDA snapshot algorithmに従い取り扱われた。 b）スクリーニング時点でのHIV-1 RNA量（100,000copies/mL以下、100,000copies/mL超）及び地域（米国、米国以外）を層別因子として調整。 c）以下①～③のいずれかに該当した被験者。 ①投与48週時のHIV-1 RNA量50copies/mL以上、②有効性の欠如による中止例、③有効性の欠如以外の理由による中止例のうち、最終検査時にHIV-1 RNA量50copies/mL以上

   本剤を投与された314例中82例（26.1%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。主な副作用は、下痢19例（6.1%）、悪心17例（5.4%）、頭痛16例（5.1%）等であった（承認時）。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相臨床試験

   抗HIV薬による治療経験がないHIV-1感染症患者を対象とし、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、DTG＋エムトリシタビン（FTC）・テノホビル アラフェナミド（TAF）レジメンを対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験［GS-US-380-1490試験（1490試験）］を実施した（外国人のデータ）⁴¹⁾。治験薬投与48週時の結果は表17-2のとおりであり、対照に対する本剤の非劣性が検証された（非劣性マージン：－12%）。

   表17-2 1490試験の結果（治験薬投与48週時、FAS）

   	1490試験
   	本剤群	DTG+FTC/TAF群
   HIV-1 RNA量が50copies/mL未満の被験者の割合a）	89.4% （286/320例）	92.9% （302/325例）
   群間差［95.002%信頼区間］a,b）	-3.5［-7.9, 1.0］%
   ウイルス学的失敗例の割合a,c）	4.4% （14/320例）	1.2% （4/325例）
   a）欠測値はFDA snapshot algorithmに従い取り扱われた。 b）スクリーニング時点でのHIV-1 RNA量（100,000copies/mL以下、100,000copies/mL超）及び地域（米国、米国以外）を層別因子として調整。 c）以下①～③のいずれかに該当した被験者。 ①投与48週時のHIV-1 RNA量50copies/mL以上、②有効性の欠如による中止例、③有効性の欠如以外の理由による中止例のうち、最終検査時にHIV-1 RNA量50copies/mL以上

   本剤を投与された320例中57例（17.8%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。主な副作用は、頭痛13例（4.1%）、下痢10例（3.1%）、悪心9例（2.8%）等であった（承認時）。

3. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相臨床試験

   ドルテグラビル・アバカビル・ラミブジン（DTG/ABC/3TC）レジメンにより3カ月以上持続してウイルス学的抑制（HIV-1 RNA量50copies/mL未満）が得られているHIV-1感染症患者を対象とし、本剤に切替えた場合の有効性及び安全性を検討することを目的として、スクリーニング時に施行されていたレジメン継続投与を対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験［GS-US-380-1844試験（1844試験）］を実施した（外国人のデータ）⁴²⁾。治験薬投与48週時の結果は表17-3のとおりであり、対照に対する本剤の非劣性が検証された（非劣性マージン：4%）。

   表17-3 1844試験の結果（治験薬投与48週時、FAS）

   	1844試験
   	本剤群	DTG/ABC/3TC継続群
   ウイルス学的失敗例の割合a,b）	1.1% （3/282例）	0.4% （1/281例）
   群間差［95.002%信頼区間］a）	0.7［-1.0, 2.8］%
   HIV-1 RNA量が50copies/mL未満の被験者の割合a）	93.6% （264/282例）	95.0% （267/281例）
   a）欠測値はFDA snapshot algorithmに従い取り扱われた。 b）以下①～③のいずれかに該当した被験者。 ①投与48週時のHIV-1 RNA量50copies/mL以上、②有効性の欠如による中止例、③有効性の欠如以外の理由による中止例のうち、最終検査時にHIV-1 RNA量50copies/mL以上

   本剤を投与された282例中23例（8.2%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。主な副作用は、頭痛7例（2.5%）等であった（承認時）。

4. 17.1.4 国際共同第Ⅲ相臨床試験

   リトナビル（RTV）又はコビシスタット（COBI）＋プロテアーゼ阻害薬［PI：アタザナビル（ATV）又はダルナビル（DRV）］＋核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI：エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩又はABC/3TC）の併用レジメンにより、6カ月以上持続してウイルス学的抑制（HIV-1 RNA量50copies/mL未満）が得られているHIV-1感染症患者を対象とし、本剤に切替えた場合の有効性及び安全性を検討することを目的として、スクリーニング時に施行されていたレジメン継続投与を対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験［GS-US-380-1878試験（1878試験）］を実施した（外国人のデータ）⁴³⁾。治験薬投与48週時の結果は表17-4のとおりであり、対照に対する本剤の非劣性が検証された（非劣性マージン：4%）。

   表17-4 1878試験の結果（治験薬投与48週時、FAS）

   	1878試験
   	本剤群	PI+NRTI継続群
   ウイルス学的失敗例の割合a,b）	1.7% （5/290例）	1.7% （5/287例）
   群間差［95.002%信頼区間］a）	-0.0［-2.5, 2.5］%
   HIV-1 RNA量が50copies/mL未満の被験者の割合a）	92.1% （267/290例）	88.9% （255/287例）
   a）欠測値はFDA snapshot algorithmに従い取り扱われた。 b）以下①～③のいずれかに該当した被験者。 ①投与48週時のHIV-1 RNA量50copies/mL以上、②有効性の欠如による中止例、③有効性の欠如以外の理由による中止例のうち、最終検査時にHIV-1 RNA量50copies/mL以上

   本剤を投与された290例中54例（18.6%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。主な副作用は、頭痛14例（4.8%）、鼓腸及び悪心各2例（2.4%）等であった（承認時）。

1. 17.3.1 心電図に対する影響

   ビクテグラビル⁴⁴⁾：健康被験者48例を対象として心電図に対する影響を評価し、推奨治療用量の1.5倍及び6倍の用量でビクテグラビルを投与したところ、QT/QTc間隔に影響を与えず、PR間隔を延長させなかった。
   エムトリシタビン：エムトリシタビンがQT/QTc間隔に与える影響は不明である。
   テノホビル アラフェナミド⁴⁵⁾：健康被験者48例を対象として心電図に対する影響を評価し、推奨治療用量及びその5倍の用量でテノホビル アラフェナミドを投与したところ、QT/QTc間隔に影響を与えず、PR間隔を延長させなかった（外国人のデータ）。

ビクテグラビル^{46),47),48),49)}：ビクテグラビルはインテグラーゼ阻害剤であり、インテグラーゼの活性部位と結合し、HIVの複製サイクルに必要なレトロウイルスDNAの組込み過程におけるDNA鎖のトランスファーを阻害する。
エムトリシタビン^50),51),52)：エムトリシタビンは、核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）であり、細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン5’-三リン酸となる。エムトリシタビン5’-三リン酸は、HIV逆転写酵素によるウイルスDNAへの取込みを介してHIV複製を阻害し、DNA鎖の伸長を停止させる。
テノホビル アラフェナミド^{20),21),22),53),54),55),56)}：テノホビル アラフェナミドは、NRTIであり、テノホビルのプロドラッグである。テノホビル アラフェナミドは、PBMC及びマクロファージ中のカテプシンAにより加水分解を受けて細胞内にテノホビルを送達する。その後、細胞内でリン酸化を受け、テノホビル二リン酸となり、HIV逆転写酵素によるウイルスDNAへの取込みを介してHIV複製を阻害し、DNA鎖の伸長を停止させる。

ビクテグラビル、エムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミドを細胞培養系で評価した結果、相乗的な抗ウイルス活性が認められた。
ビクテグラビル^{46),47),57),58)}：ヒトTリンパ芽球様細胞株、PBMC、単球／マクロファージ初代培養細胞及びCD4陽性Tリンパ球を用いて、HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するビクテグラビルの抗ウイルス活性を評価した。ビクテグラビルの50%効果濃度（EC₅₀値）は0.05nmol/L未満～6.6nmol/Lの範囲であった。野生型HIV-1に対するビクテグラビルのタンパク質補正EC₉₅値は361nmol/L（0.162μg/mL）であった。HIV-1グループM、N及びO（サブタイプA～Gを含む）に対するビクテグラビルのEC₅₀値は0.05nmol/L未満～1.71nmol/Lの範囲であった。HIV-2に対するEC₅₀値は1.1nmol/Lであった。
エムトリシタビン^59),60),61)：ヒトTリンパ芽球様細胞株、MAGI-CCR5細胞株及びPBMCを用いて、HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するエムトリシタビンの抗ウイルス活性を評価した。エムトリシタビンのEC₅₀値は0.0013～0.64μmol/Lの範囲であった。HIV-1サブタイプA～Gに対するエムトリシタビンのEC₅₀値は0.007～0.075μmol/Lの範囲であった。HIV-2に対するEC₅₀値は0.007～1.5μmol/Lの範囲であった。
テノホビル アラフェナミド⁶²⁾：ヒトTリンパ芽球様細胞株、PBMC、単球／マクロファージ初代培養細胞及びCD4陽性Tリンパ球を用いて、HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するテノホビル アラフェナミドの抗ウイルス活性を評価した。テノホビル アラフェナミドのEC₅₀値は2.0～14.7nmol/Lの範囲であった。HIV-1グループM、N及びO（サブタイプA～Gを含む）に対するテノホビル アラフェナミドのEC₅₀値は0.10～12.0nmol/Lの範囲であった。HIV-2に対するEC₅₀値は0.91～2.63nmol/Lの範囲であった。

1. 18.3.1 In vitro試験

   ビクテグラビル^63),64)：ビクテグラビルに対する感受性が低下したHIV-1株では、M50I、R263K及びS153F変異が認められた。
   エムトリシタビン⁶⁵⁾：エムトリシタビンに対する感受性の低下は、HIV-1逆転写酵素のM184V/I変異と関連が認められた。
   テノホビル アラフェナミド⁶⁶⁾：テノホビル アラフェナミドに対する感受性が低下したHIV-1分離株では、K65R変異が発現しており、K70E変異も一過性に認められた。

2. 18.3.2 臨床試験

   抗HIV薬による治療経験のないHIV-1感染症患者：1489試験及び1490試験の併合解析では、ウイルス学的失敗と判定された時点、投与48週後又は早期に試験中止となった時点のHIV-1 RNA量が200copies/mL以上であった8例の遺伝子型及び表現型解析において、新たな耐性変異の発現は認められなかった。
   抗HIV薬による治療経験があり、ウイルス学的に抑制されているHIV-1感染症患者：1878試験では、ウイルス学的失敗と判定された時点、投与48週後又は早期に試験中止となった時点のHIV-1 RNA量が200copies/mL以上であった1例の遺伝子型及び表現型解析において、新たな耐性変異の発現は認められなかった（外国人のデータ）。

ビクテグラビル^67),68)：G140A/C/S及びQ148H/R/Kの両変異を有するHIV-1株（14株）は、ビクテグラビルに対する感受性が2.5倍を超えて低下した。これら14株のうち9株では、さらにL74M、T97A又はE138A/Kの変異が認められた。また、G118R及びT97A+G118Rの部位特異的変異を導入したHIV-1株では、ビクテグラビルに対する感受性がそれぞれ3.4倍及び2.8倍に低下した。INSTI耐性関連変異（E92Q、T97A、Y143C/R、Q148R、N155H等）を有するHIV-1株では、ビクテグラビルに対する感受性が2倍未満に低下した。
エムトリシタビン^69),70)：M184V/I変異を有するエムトリシタビン耐性株はラミブジンに対する交差耐性を示した。また、アバカビル、ジダノシン及びテノホビルの投与により出現したK65R変異を有するHIV-1株は、エムトリシタビンに対する感受性の低下を示した。
テノホビル アラフェナミド^71),72)：K65R及びK70E変異を持つHIV-1株は、アバカビル、ジダノシン、ラミブジン、エムトリシタビン及びテノホビルに対する感受性の低下を示したが、ジドブジンに対する感受性を維持した。T69S二重挿入変異又はK65Rを含むQ151M複合変異を持ち、NRTIに多剤耐性を示すHIV-1は、テノホビル アラフェナミドに対する感受性の低下を示した。