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1. 9.2.1 末期腎不全患者（クレアチニンクリアランスが15mL/min未満）

   末期腎不全患者（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）を対象とした臨床試験は実施していない。本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

   重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）を対象とした臨床試験は実施していない。本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤は投与後に長期間（12ヵ月以上）にわたって血中に残留する可能性があるため、妊娠した場合に胎児が本剤に曝露される可能性がある。動物実験（ラット）で乳汁又は胎盤を介して出生児にレナカパビルが移行した報告がある。

授乳を避けさせること。一般に、乳児へのHIV感染を防ぐため、あらゆる状況下においてHIVに感染した女性は授乳をすべきでない。本剤の最後の投与から長期間（12ヵ月以上）にわたって本剤が乳汁中に認められる可能性がある。動物実験（ラット）で乳汁又は胎盤を介して出生児にレナカパビルが移行した報告がある。ヒトにおける乳汁への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、合併症や他の薬剤の併用が多い。

1. 14.1.1 投与前にバイアル内の溶液に粒子状物質及び変色がないか目視で確認すること。粒子状物質が含まれていたり溶液が変色している場合は、使用しないこと。
2. 14.1.2 溶液をバイアルから取り出すときは、添付のバイアルアダプターを用いること。
3. 14.1.3 溶液をバイアルから取り出したら、速やかに使用すること。
4. 14.1.4 各バイアルは1回限りの使用とし、残液は廃棄すること。

1. 14.2.1 *注射部位1カ所あたり1.5mLを皮下に投与し、皮内には投与しないこと。皮内投与により、壊死や潰瘍などの重篤な注射部位反応を起こすことがある。
2. 14.2.2 注射部位は、腹部とし、臍から5cm以上離すこと。
3. 14.2.3 同一箇所への2本の注射は避け、投与ごとに注射部位を変えること。
4. 14.2.4 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発疹、硬結等）には注射しないこと。
5. 14.2.5 バイアルアダプター、シリンジ、注射針は再使用しないこと。

1. 16.1.1 健康被験者

   外国人健康被験者にレナカパビル927mgを単回皮下投与したときのレナカパビルの薬物動態パラメータは下表のとおりであった。

   レナカパビルを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	927mg（1.5mL×2） （8例）
   AUCinf（h・ng/mL）	232382.4（28.7）b
   Cmax（ng/mL）	61.2（43.5）
   Tmax（day）a	84.0
   t1/2（day）a	80.8b
   CL/F（L/h）	4.2（29.0）b
   平均値（%CV） a 中央値 b 7例

2. 16.1.2 *HIV-1感染者

   多剤治療歴を有するHIV-1感染者にレナカパビルを経口及び皮下投与したときの母集団薬物動態パラメータの推定値は下表のとおりであった。¹⁾

   多剤治療歴を有するHIV-1感染者にレナカパビルを経口及び皮下投与したときの母集団薬物動態パラメータの推定値

   薬物動態パラメータ	投与初日及び2日目：600mg経口投与、8日目：300mg経口投与、15日目：927mg皮下投与
   	投与初日～15日目	投与15日目～6ヵ月
   AUCtau （h・ng/mL）	25962.9（67.8）	251907.2（48.2）
   Cmax （ng/mL）	124.4（85.1）	87.3（49.4）
   Ctrough （ng/mL）	48.6（52.1）	35.1（59.2）
   平均値（%CV） GS-US-200-4625試験（62例）の事後解析による曝露量

   母集団薬物動態解析に基づくと、多剤治療歴のあるHIV-1感染者におけるレナカパビルの曝露量（AUC_tau、C_max及びC_trough）はHIV-1非感染者よりも29%～84%高かった。¹⁾

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   皮下投与後のレナカパビルは完全に吸収される。²⁾

*レナカパビルの血漿蛋白結合率は約99.8%であった（ex vivoデータ）。³⁾
母集団薬物動態解析に基づくと、多剤治療歴のあるHIV-1感染者におけるレナカパビルの定常状態の分布容積は976Lであった。

外国人健康被験者に¹⁴C標識レナカパビル20mgを単回静脈内投与^注2)したとき、血漿中には主に未変化体（血漿中総放射能の69%）が検出され、血漿中総放射能の10%を超える代謝物は検出されなかった。レナカパビルの消失における代謝の寄与は小さい。レナカパビルは、主にCYP3A及びUGT1A1を介する酸化、N-脱アルキル化、水素化、アミド加水分解、グルクロン酸抱合、ヘキソース抱合、ペントース抱合及びグルタチオン抱合により代謝された。⁴⁾

外国人健康被験者に¹⁴C標識レナカパビル20mgを単回静脈内投与^注2)したとき、投与した放射能の76%が糞中に排泄され、尿中への排泄は1%未満であった。糞中には主に未変化体（投与量の33%）が検出された。⁴⁾

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度の腎機能障害を有する被験者（クレアチニンクリアランスが15mL/min以上30mL/min未満）にレナカパビル300mgを単回経口投与^注2)したとき、レナカパビルのAUC_inf及びC_maxは、腎機能正常被験者と比べて、それぞれ84%及び162%増加した。⁵⁾（外国人のデータ）

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度の肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh分類B）にレナカパビル300mgを単回経口投与^注2)したとき、レナカパビルのAUC_inf及びC_maxは、肝機能正常被験者と比べて、それぞれ47%及び161%増加した。⁶⁾（外国人のデータ）

1. 16.7.1 非臨床における薬物相互作用試験

   レナカパビルはCYP3A及びOATP1B1に対して阻害作用を示す。

2. 16.7.2 臨床における薬物相互作用試験

   薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった。⁷⁾（外国人のデータ）,,,

   併用薬がレナカパビルの薬物動態に及ぼす影響^{a, b}

   併用薬	併用薬の用量	例数	併用時/単独投与時のレナカパビルの薬物動態パラメータ比（90%信頼区間）
   			Cmax	AUC
   コビシスタット （食後）	150mg 1日1回	29	2.10 （1.62, 2.72）	2.28 （1.75, 2.96）
   ダルナビル/コビシスタット （食後）	800mg/150mg 1日1回	29	2.30 （1.79, 2.95）	1.94 （1.50, 2.52）
   ボリコナゾール （空腹時）	400mg 1日2回、200mg 1日2回c	25	1.09 （0.81, 1.47）	1.41 （1.10, 1.81）
   アタザナビル/コビシスタット （食後）	300mg/150mg 1日1回	21	6.60 （4.99, 8.73）	4.21 （3.19, 5.57）
   リファンピシン （空腹時）,	600mg 1日1回	25	0.45 （0.34, 0.60）	0.16 （0.12, 0.20）
   エファビレンツ （空腹時）	600mg 1日1回	18	0.64 （0.45, 0.92）	0.44 （0.32, 0.59）
   ファモチジン （本剤投与の2時間前/空腹時）	40mg 1日1回	25	1.01 （0.75, 1.34）	1.28 （1.00, 1.63）
   a いずれの薬物相互作用試験もHIV-1非感染者を対象に実施した。 b レナカパビル300mgを単回経口投与時の成績注2) c 負荷用量400mgを1日2回投与後、維持用量200mgを1日2回投与

   レナカパビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響^{a, b}

   併用薬	併用薬の用量	例数	併用時/単独投与時の併用薬の薬物動態パラメータ比（90%信頼区間）
   			Cmax	AUC
   テノホビル アラフェナミド （食後）	25mg単回投与	28	1.24 （0.98, 1.58）	1.32 （1.09, 1.59）
   テノホビルc			1.23 （1.05, 1.44）	1.47 （1.27, 1.71）
   ピタバスタチン （本剤と同時投与/食後）	2mg単回投与	30	1.00 （0.84, 1.19）	1.11 （1.00, 1.25）
   ピタバスタチン （本剤投与の3日後/食後）	2mg単回投与	28	0.85 （0.69, 1.05）	0.96 （0.87, 1.07）
   ロスバスタチン （食後）	5mg単回投与	30	1.57 （1.38, 1.80）	1.31 （1.19, 1.43）
   ミダゾラム （本剤と同時投与/食後）	2.5mg単回投与	28	1.94 （1.81, 2.08）	3.59 （3.30, 3.91）
   1-hydroxymidazolamd			0.54 （0.50, 0.59）	0.76 （0.72, 0.80）
   ミダゾラム （本剤投与の1日後/食後）	2.5mg単回投与	28	2.16 （2.02, 2.30）	4.08 （3.77, 4.41）
   1-hydroxymidazolamd			0.52 （0.48, 0.57）	0.84 （0.80, 0.88）
   a いずれの薬物相互作用試験もHIV-1非感染者を対象に実施した。 b レナカパビル600mgを1日2回2日間投与後、各併用薬とレナカパビル600mgを単回併用投与時の成績注2)。レナカパビルの曝露量は本剤の推奨用法・用量注2)での曝露量と同程度又はそれ以上であった。 c テノホビル アラフェナミドはin vivoでテノホビルに代謝される。 d ミダゾラムの主要活性代謝物

1. 17.1.1 *国際共同第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験

   多剤治療歴を有する多剤耐性HIV-1感染者を対象とし、レナカパビルナトリウムの有効性及び安全性を検討することを目的として、無作為化部分盲検プラセボ対照並行群間比較試験（GS-US-200-4625試験）を実施した。⁸⁾主な選択基準は表1のとおりであった。

   表1　主な選択基準

   選択基準	1. 18歳以上の成人（又は12歳以上かつ体重35kg以上の青少年a）。 2. ウイルス学的失敗をしている抗HIV薬レジメンを8週間以上継続している者。 3. スクリーニング時に血漿中HIV-1 RNA量が400copies/mL以上の者。 4. 核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）、プロテアーゼ阻害剤（PI）及びインテグラーゼ阻害剤（INSTI）のうち、3種類（1種類2剤以上）以上の抗HIV薬に薬剤耐性を認める者。 5. NRTI、NNRTI、PI及びINSTIのうち、薬剤耐性、忍容性、併用禁忌及び安全性の問題により、十分な活性を有する抗HIV薬が2剤以下しか残されていない者。 6. スクリーニング来院時と比較して、コホート選択来院時に0.5log10未満のHIV-1 RNA量の減少かつHIV-1 RNA量が400copies/mL以上の被験者b。
   a 海外の一部地域のみ。 b コホート1のみ。

   コホート1の14日間の並行群間比較期では、治療不成功となったレジメンの投与を継続するとともに投与開始1及び2日目にレナカパビル経口剤600mg又はプラセボ、8日目にレナカパビル経口剤300mg又はプラセボを投与した。並行群間比較期以降は、レナカパビル群の被験者は投与開始15日目より最適なバックグラウンドレジメン（OBR）とともにレナカパビル注射剤927mgを26週間に1回皮下継続投与し、プラセボ群の被験者はOBRとともに投与開始15及び16日目にレナカパビル経口剤600mg、22日目にレナカパビル経口剤300mg、29日目よりレナカパビル注射剤927mgを26週間に1回皮下投与した。コホート2では、OBRとともに投与開始1及び2日目にレナカパビル経口剤600mg、8日目にレナカパビル経口剤300mg、15日目よりレナカパビル注射剤927mgを26週間に1回皮下投与した。
   主要有効性評価項目は、コホート1において14日間の並行群間比較期終了時のHIV-1 RNA量がベースラインから0.5log₁₀copies/mL以上減少した被験者の割合とされ、結果は表2のとおりであり、プラセボに対するレナカパビルの優越性が検証された。

   表2　HIV-1 RNA量が0.5log₁₀copies/mL以上減少した被験者の割合

   	レナカパビル群	プラセボ群
   HIV-1 RNA量が0.5log10copies/mL以上減少した被験者の割合	87.5% （21/24例）	16.7% （2/12例）
   群間差（95%信頼区間）	70.8%（34.9, 90.0）
   p値	＜0.0001

   コホート1における26週及び52週時のウイルス学的抑制が得られた被験者の割合は表3のとおりであった。

   表3　レナカパビルとOBR併用による26週^a及び52週^b時のウイルス学的抑制が得られた被験者の割合（FDAスナップショットアルゴリズム）

   	レナカパビルとOBR併用
   	26週	52週
   HIV-1 RNA量50copies/mL未満	81%（29/36）	83%（30/36）
   OBR=最適なバックグラウンドレジメン a 26週の範囲は184日から232日まで（両端日を含む）であった。 b 52週の範囲は324日から414日まで（両端日を含む）であった。

   コホート1及びコホート2においてレナカパビルを投与された72例中50例（69.4%、最終被験者がレナカパビル注射剤の皮下投与開始から52週経過時の解析）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位腫脹26例（36.1%）、注射部位疼痛22例（30.6%）、注射部位紅斑22例（30.6%）及び注射部位結節18例（25.0%）であった。
   

レナカパビルは、HIV-1のカプシドタンパク単量体間の界面に直接結合しHIV-1プロウイルスDNAのカプシド介在性核内取込み、ウイルスの形成及び放出並びにカプシドコア形成等のウイルス複製における複数の重要な段階に関与するHIV-1カプシドタンパクの機能を阻害することにより、HIV-1の複製を阻害する。⁹⁾

HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するレナカパビルの抗ウイルス活性をMT-4細胞（リンパ芽球様細胞株）、末梢血単核球、初代培養単球/マクロファージ細胞及びCD4陽性Tリンパ球を用いて評価し、野生型HIV-1ウイルスに対するEC₅₀は、0.03～0.19nmol/Lであった。¹⁰⁾レナカパビルのタンパク質補正EC₉₅は、野生型HIV-1ウイルスのMT-4 T細胞株で4nmol/L（3.87ng/mL）であった。¹⁰⁾
レナカパビルと主要なクラスの抗レトロウイルス薬（NRTI、NNRTI、INSTI、PI）の代表的薬剤を併用した試験において、相乗的な抗ウイルス効果が認められた。これらの併用では拮抗作用は認められなかった。¹¹⁾
レナカパビルは、培養細胞系においてHIV-1のすべてのグループM、N及びO（サブタイプA、A1、CRF01_AE、CRF01_AG、B、CRF12_BF、C、D、E、F、G、H）に対して抗ウイルス活性を示した。¹²⁾

1. 18.3.1 In vitro試験

   レナカパビルを用いたin vitro耐性選択試験により、レナカパビルに対する感受性の低下を示したカプシドタンパクの7つの変異（L56I、M66I、Q67H、K70N、N74D/S及びT107Nの単一又は二重変異）が同定され、当該変異導入株におけるレナカパビルに対する感受性は、野生型ウイルスに比べて4倍から3,226倍超低下した。レナカパビルに対する感受性が野生型ウイルスの10倍超低下した変異導入株では、初代ヒトCD4陽性Tリンパ球及びマクロファージにおける複製能の低下が認められた（野生型ウイルス量のそれぞれ0.03～28%及び1.9～72%）。¹³⁾

2. 18.3.2 *臨床試験

   GS-US-200-4625試験では、31%（22/72例）の被験者が52週時の耐性解析の基準（ウイルス学的失敗の確定時点でHIV-1 RNA量が50copies/mL以上［4週時点のウイルス学的効果不十分、最終来院時のウイルス学的リバウンド又はウイルス血症］）を満たしたことから、レナカパビル耐性に関連するカプシドタンパク変異が解析された。レナカパビル耐性に関連するカプシドタンパク変異は、13%（9例）に認められた。被験者の8.3%（6例）にM66I変異が認められ、M66I単一又は他の変異（Q67H/K/N、K70N/R/S、N74D/H、A105T及び/又はT107A/C）との組み合わせであった。M66I変異が認められなかった3例で、Q67H/K、K70H/R、A105S/T及びT107Nが認められた。
   表現型分析において、M66I変異、K70H+A105A/S/T+T107T/N変異、Q67K+K70H変異、Q67H+K70R変異、Q67Q/H変異を有する株におけるレナカパビルに対する感受性は、野生型ウイルスと比較してそれぞれ234倍（中央値）、265倍、342倍、15倍及び5.9倍低下した。^8),15)

主要なクラスの抗レトロウイルス薬（NRTI、NNRTI、INSTI、PI）に耐性を示すHIV-1部位特異的変異株及び患者由来のHIV-1臨床分離株（58例）、並びに成熟阻害薬に耐性を示すHIV-1臨床分離株（32例）及び侵入阻害薬（EI）クラス（Fostemsavir、Ibalizumab、マラビロク及びEnfuvirtide）に耐性を示すHIV-1臨床分離株（42例）に対するレナカパビルのin vitro抗ウイルス活性を測定した。¹⁴⁾
これらすべての変異株に対してレナカパビルの活性の大きな変化は認められなかった。また、レナカパビルの抗ウイルス活性は、自然発生するGag多型の存在による影響を受けなかった。