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1. 9.1.1 結核性疾患の患者

   ステロイドの作用により症状を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 感染症（有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症を除く）の患者

   ステロイドの作用により症状を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 甲状腺機能亢進症の患者

   甲状腺ホルモンの分泌を亢進させるおそれがある。

4. 9.1.4 高血圧の患者

   血圧を上昇させるおそれがある。

5. 9.1.5 心疾患のある患者

   β₁作用により症状を増悪させるおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病の患者

   グリコーゲン分解作用及びステロイドの作用により症状を増悪させるおそれがある。

7. 9.1.7 低カリウム血症の患者

   Na⁺/K⁺ ATPaseを活性化し細胞外カリウムを細胞内へ移動させることにより低カリウム血症を増悪させるおそれがある。

8. 9.1.8 気管支粘液の分泌が著しい患者

   本剤の肺内での作用を確実にするため、本剤の吸入に先立って、分泌がある程度減少するまで他剤を使用すること。

9. 9.1.9 長期又は大量の全身性ステロイド療法を受けている患者

   全身性ステロイド剤の減量中並びに離脱後も副腎皮質機能検査を行い、外傷、手術、重症感染症等の侵襲には十分に注意を払うこと。また、必要があれば一時的に全身性ステロイド剤の増量を行うこと。これらの患者では副腎皮質機能不全となっていることが考えられる。

10. 9.1.10 低酸素血症の患者

    血清カリウム値をモニターすることが望ましい。低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   本剤の成分であるフルチカゾンプロピオン酸エステル及びホルモテロールはいずれも主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。フルチカゾンプロピオン酸エステル1.6μg/kg以上/ホルモテロールフマル酸塩水和物0.16μg/kg以上をウサギに吸入投与したときに、胎児の発育抑制及び催奇形性が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットにおいて、フルチカゾンプロピオン酸エステル及びホルモテロールは乳汁への移行が報告されている。

1. 9.7.1 長期間投与する場合には、身長等の経過の観察を十分行うこと。また使用にあたっては、使用法を正しく指導すること。全身ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤を特に長期間、大量に投与する場合に成長遅延をきたすおそれがある。なお、小児等に対しては国内での24週間を超える臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 低出生体重児、新生児、乳児又は5歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、気管支攣縮、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 重篤な血清カリウム値低下（頻度不明）

   キサンチン誘導体、ステロイド剤及び利尿剤の併用により増強することがあるので、重症喘息患者では特に注意すること。,,,

3. 11.1.3 肺炎（0.42%）

1. 14.1.1 吸入前
   1. (1) 本剤の投与にあたって、吸入器の操作法、吸入法等を十分に説明すること。
   2. (2) エアゾール剤の噴霧と吸入の同調が難しいと考えられる患者にはスペーサー（吸入用補助器）を使用させることが望ましい。
2. 14.1.2 吸入時

   良く振ってから使用させること。

3. 14.1.3 吸入後

   口腔カンジダ症又は嗄声の予防のため、本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導すること。ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく口腔内をすすぐよう指導すること。

4. 14.1.4 保管時
   1. (1) 内側のアルミ容器をアダプターから外さないこと。
   2. (2) 噴霧口のつまりを避けるため、少なくとも週1回以上アダプターの吸入口の外側と内側を乾いた布やティッシュペーパーでよく拭き、清潔に保管すること。
   3. (3) アルミ容器は絶対に濡らさないこと（噴霧口がつまる原因となる）。

1. 16.1.1 健康成人への単回投与

   健康成人男子各12例にそれぞれ、フルティフォーム50エアゾール1回2吸入（フルチカゾンプロピオン酸エステル100μg/ホルモテロールフマル酸塩水和物10μg）又はフルティフォーム125エアゾール1回4吸入（フルチカゾンプロピオン酸エステル500μg/ホルモテロールフマル酸塩水和物20μg）を1日2回、7日間反復投与したときの初回投与後のフルチカゾンプロピオン酸エステル及びホルモテロールの血漿中濃度は、いずれも速やかに最高濃度（C_max）に達した¹⁾。

   

   

   表1　単回吸入投与後のフルチカゾンプロピオン酸エステル及びホルモテロールの薬物動態パラメータ

   成分名 投与量(μg)	Cmax (pg/mL)	tmax (hr)	AUC0-12 (pg・hr/mL)	t1/2 (hr)
   フルティフォーム50エアゾール　1回2吸入
   フルチカゾン プロピオン酸 エステル100	21.3 ±5.68	0.0833 (0.0833, 0.250)	92.0 ±40.4	7.43 ±2.80
   ホルモテロール フマル酸塩 水和物10	8.43 ±4.13	0.125 (0.0833, 0.167)	23.9 ±7.68	4.63 ±2.39
   フルティフォーム125エアゾール　1回4吸入
   フルチカゾン プロピオン酸 エステル500	70.9 ±19.5	0.0833 (0.0833, 0.500)	395 ±155	8.29 ±1.79
   ホルモテロール フマル酸塩 水和物20	26.3 ±15.9	0.0833 (0.0833, 0.167)	64.4 ±26.5	4.54 ±1.08

   （n=12　平均値±標準偏差、t_maxは中央値（最小値，最大値））

2. 16.1.2 健康成人への反復投与

   健康成人男子各12例にそれぞれ、フルティフォーム50エアゾール1回2吸入（フルチカゾンプロピオン酸エステル100μg/ホルモテロールフマル酸塩水和物10μg）又はフルティフォーム125エアゾール1回4吸入（フルチカゾンプロピオン酸エステル500μg/ホルモテロールフマル酸塩水和物20μg）を1日2回、7日間反復投与したとき、フルチカゾンプロピオン酸エステル及びホルモテロールのC_max及びAUC_0-12は、投与7日目には定常状態に達していると考えられ、単回投与に比べ、いずれの用量も2～3倍であった。
   7日間反復投与後のフルチカゾンプロピオン酸エステル及びホルモテロールのC_max及びAUC_0-12は、ほぼ投与量に比例して増加し、また、半減期はそれぞれ約15時間及び約10時間であった¹⁾。

   表2　1日2回7日間反復吸入投与後のフルチカゾンプロピオン酸エステル及びホルモテロールの薬物動態パラメータ

   成分名 1回投与量(μg)	Cmax (pg/mL)	tmax (hr)	AUC0-12 (pg・hr/mL)	t1/2 (hr)
   フルティフォーム50エアゾール　1回2吸入
   フルチカゾン プロピオン酸 エステル100	37.9 ±10.7	0.0833 (0.0833, 0.0833)	228 ±91.2	14.2 ±3.45
   ホルモテロール フマル酸塩 水和物10	13.2 ±4.31	0.0833 (0.0833, 1.00)	44.4 ±6.62	8.96 ±3.03
   フルティフォーム125エアゾール　1回4吸入
   フルチカゾン プロピオン酸 エステル500	162 ±67.8	0.0833 (0.0833, 0.500)	1240 ±681	16.7 ±2.98
   ホルモテロール フマル酸塩 水和物20	35.1 ±18.5	0.0833 (0.0833, 0.167)	111 ±33.2	11.6 ±3.46

   （n=12　平均値±標準偏差、t_maxは中央値（最小値，最大値））

ヒト血漿中におけるフルチカゾンプロピオン酸エステル及びホルモテロールの蛋白結合率は、それぞれ81～95%²⁾及び61～64%³⁾であった（in vitro）。

フルチカゾンプロピオン酸エステルの主代謝物である17β-カルボン酸体への代謝には、CYP3A4が関与する⁴⁾（in vitro）。
健康被験者に³H標識フルチカゾンプロピオン酸エステルを1mg又は16mg経口投与したとき、投与後168時間までの尿中に未変化体は検出されず、17β-カルボン酸体及びグルクロン酸抱合体が認められた。糞中には未変化体及び主要代謝物として17β-カルボン酸体が認められた⁵⁾（外国人データ）。
ホルモテロールのO-脱メチル化にはCYP2D6、2C19、2C9及び2A6が関与する³⁾（in vitro）。
健康被験者に³H標識ホルモテロール37μgを経口投与後直ちに³H標識ホルモテロール16μgを静脈内持続注入（30分）したとき、投与後168時間までの血漿及び尿中の主代謝物はホルモテロールのグルクロン酸抱合体であり、尿中にはO-脱メチル化体のグルクロン酸抱合体も認められた⁶⁾（外国人データ）。

健康被験者に³H標識フルチカゾンプロピオン酸エステルを1mg又は16mg経口投与したとき、投与後168時間までの尿中に投与放射能の1～5%が、糞中に投与放射能の約90%以上が排泄された⁵⁾（外国人データ）。
健康被験者に³H標識ホルモテロール37μgを経口投与後直ちに³H標識ホルモテロール16μgを静脈内持続注入（30分）したとき、投与後168時間までに投与放射能の62%が尿中に、24%が糞中に排泄された⁶⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相単盲検比較試験（成人）

   成人気管支喘息患者455例を対象にした無作為化単盲検並行群間比較試験において、フルティフォーム50エアゾール1回2吸入（フルチカゾンプロピオン酸エステル100μg/ホルモテロールフマル酸塩水和物10μg）、又は実薬対照としてフルチカゾンプロピオン酸エステル100μgを1日2回、8週間投与した時の結果は下表の通りであった⁷⁾。
   副作用発現頻度は本剤投与群で9.6%（22/228例）、対照薬投与群で6.2%（14/227例）であった。主な副作用は、本剤投与群で発声障害2.2%（5/228例）、CK増加1.8%（4/228例）、動悸0.9%（2/228例）であった。

   表1　朝のピークフロー値のベースラインからの変化量（L/min）

   薬剤 （1回投与量）	ベース ライン	投与8週 間後まで の平均値	変化量	群間差 [両側95% 信頼区間]a) p値a)
   フルティフォーム50エアゾール 1回2吸入 （フルチカゾンプロピオン酸エステル100μg/ホルモテロールフマル酸塩水和物10μg）	349.7 ±84.8 (228)	380.2 ±90.3 (228)	30.5 ±30.1 (228)	20.63 [15.47,25.80] p<0.0001
   対照 （フルチカゾンプロピオン酸エステル100μg）	344.2 ±81.0 (227)	353.6 ±81.1 (226)	9.9 ±25.9 (226)

   平均値±標準偏差（例数）

   a）投与群及びベースラインの%ピークフローを説明変数とした共分散分析モデル

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相長期投与試験（成人）

   成人気管支喘息患者244例を対象とした長期投与試験において、観察期間中に使用した吸入ステロイド剤の用量に基づき、フルティフォーム50エアゾール1回2吸入（フルチカゾンプロピオン酸エステル100μg/ホルモテロールフマル酸塩水和物10μg）、フルティフォーム125エアゾール1回2吸入（フルチカゾンプロピオン酸エステル250μg/ホルモテロールフマル酸塩水和物10μg）、又はフルティフォーム125エアゾール1回4吸入（フルチカゾンプロピオン酸エステル500μg/ホルモテロールフマル酸塩水和物20μg）の3用量のいずれかを1日2回で投与を開始し、症状に応じて増量減量を可能として、52週間投与した。肺機能に関する評価指標の推移は下図の通りであった⁸⁾。
   本剤100/10μg～500/20μg投与における副作用発現頻度は32.4%（79/244例）であった。主な副作用は、発声障害8.2%（20/244例）、CK増加及び喘息2.5%（6/244例）、動悸、口内炎、咽頭炎及び口腔咽頭不快感1.6%（4/244例）、鼻咽頭炎、血中コルチゾール減少及びγ-GTP増加1.2%（3/244例）であった。

   

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相非盲験クロスオーバー比較試験（小児）

   小児気管支喘息患者87例を対象として、フルティフォーム50エアゾール1回2吸入（フルチカゾンプロピオン酸エステル100μg/ホルモテロールフマル酸塩水和物10μg）、又は実薬対照としてフルチカゾンプロピオン酸エステル100μg/サルメテロールキシナホ酸塩50μgをそれぞれ1日2回、2週間投与する無作為化非盲験クロスオーバー比較試験を実施した時の結果（PPS）は下表の通りであった。投与2週間後の朝のピークフロー値のベースラインからの変化量において対照薬に対する本剤の非劣性が示された⁹⁾。
   副作用発現頻度は本剤投与群で2.5%（2/81例）、対照薬投与群で0%（0/86例）であった。副作用は、本剤投与群で頭痛及び振戦1.2%（1/81例）であった。

   表2　朝のピークフロー値のベースラインからの変化量（L/min）

   薬剤 （1回投与量）	ベース ラインa)	投与 2週時b)	ベースラ インからの 変化量c)	群間差 [両側95% 信頼区間]c)
   フルティフォーム 50エアゾール 1回2吸入 （フルチカゾンプロピオン酸エステル100μg/ホルモテロールフマル酸塩水和物10μg）	215.4 ±71.3 (81)	233.5 ±78.1 (76)	20.1 ±3.1 (76)	0.93 [-4.57,6.43]d)
   対照 （フルチカゾンプロピオン酸エステル100μg/サルメテロールキシナホ酸塩50μg）		231.0 ±75.6 (79)	19.1 ±3.1 (79)

   平均値±標準偏差（例数）

   ベースラインからの変化量：最小二乗平均値±標準誤差（例数）

   a）治験薬投与期1の開始日直前7日間の平均値

   b）過去7日間の平均値

   c）投与群、時期及び順序を固定効果、被験者を変量効果とした混合効果モデル

   d）非劣性マージンは-15L/minと設定された

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相長期投与試験（小児）

   小児気管支喘息患者53例を対象として、フルティフォーム50エアゾール1回2吸入（フルチカゾンプロピオン酸エステル100μg/ホルモテロールフマル酸塩水和物10μg）を1日2回、24週間投与した。投与24週間後の朝のピークフロー値のベースラインからの変化量は21.4L/minであった¹⁰⁾。
   副作用発現頻度は9.4%（5/53例）であった。副作用は、コルチゾール減少3.8%（2/53例）、口内炎、尿中蛋白陽性及び口腔咽頭不快感1.9%（1/53例）であった。

フルチカゾンは合成副腎皮質ステロイドであり、グルココルチコイド受容体を介した抗炎症作用により、気管支喘息の症状を改善する。ホルモテロールはβ₂受容体を刺激して細胞内cAMPを上昇させ、平滑筋を弛緩させて気管支を拡張し、気管支喘息の症状を改善する。
フルチカゾンとホルモテロールの相乗作用の機序として、フルチカゾンで誘導されるグルココルチコイド応答配列（GRE）依存性転写活性をホルモテロールが増強することが示されている。

• 〈フルチカゾン〉

フルチカゾンのグルココルチコイド受容体に対するヒト肺組織での親和性は0.5nmol/Lであった^11),12)（in vitro）。

1. 18.3.1 フルチカゾンの吸入投与は、抗原（OVA：卵白アルブミン）を感作させ、同抗原で誘発したモルモットにおけるBALF（気管支肺胞洗浄液）中の好酸球、リンパ球及びマクロファージ増加を抑制した¹³⁾。
2. 18.3.2 フルチカゾンの吸入投与は、抗原（OVA）を感作させ、同抗原で誘発したモルモットにおける気管上皮の好酸球浸潤を抑制し、メサコリンによる気道収縮感度の増大を抑制した¹⁴⁾。

• 〈ホルモテロール〉

ホルモテロールのβ₂受容体に対する親和性はヒト受容体発現細胞では8.63（-logK_D）であった。また、β₂受容体に対する親和性はβ₁受容体及びβ₃受容体（それぞれの-logK_D：6.11及び5.82）の331倍及び646倍であった¹⁵⁾（in vitro）。

ホルモテロールの吸入投与は、モルモットにおけるヒスタミン誘発型喘息様症状を抑制し、ED₅₀は経口投与の1/22であった¹⁶⁾。

ホルモテロールの吸入投与は、抗原（OVA）を感作させ、同抗原で誘発したモルモットにおけるIAR（即時性の喘息様反応）及びLAR（遅発性の喘息反応）の気道のコンダクタンス（SG_aw）低下を抑制し、BALF中の総細胞数、マクロファージ、好酸球、好中球及びリンパ球数の増加を抑制した¹⁷⁾。

• 〈フルチカゾンとホルモテロール〉

ホルモテロールは、ヒト気管上皮細胞株（BEAS-2B）のフルチカゾンで誘導されるGRE依存性転写活性を増強した¹⁸⁾（in vitro）。