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1. 9.1.1 重度の血液異常（好中球減少症等）のある患者

2. 9.1.2 膵炎及び高トリグリセライド血症の既往のある患者

3. 9.1.3 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者

主に腎で排泄されると考えられるため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。マウスで出生児数の減少、出生児の生存率低下、体重低下、発育遅延が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の乳汁中への移行は不明である。

低出生体重児、新生児、乳児又は6歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。また、低血糖を起こすおそれがある。

1. 11.1.1 過敏症（頻度不明）

   蕁麻疹、全身性発疹を含む過敏症があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤11.25mg（1瓶）に注射用水2.2mLを加えて溶解し、メトレレプチン5mg/mLの濃度とすること。
2. 14.1.2 溶解後は速やかに使用すること。

皮下注射は、腹部、大腿、上腕、臀部等に行うこと。注射部位は毎回変更すること。

脂肪萎縮症患者を対象とした海外臨床試験において、本剤に対する中和抗体の産生が13.5%（10/74例）の症例で確認されている。また、中和抗体が出現した患者において、治療効果が減弱したとの報告がある。

イヌの反復皮下投与毒性試験で、臨床試験における血漿中濃度（AUC_0-24h）の約10倍で強膜及び膀胱粘膜の出血、1倍以下で歯肉の局所出血がみられ、薬理作用との関連性が示唆されている。

脂肪萎縮症患者4例にメトレレプチン（0.01～0.08mg/kg）を1日1回反復皮下投与したときの薬物動態パラメータを表16-1に示す。なお、血中レプチン濃度には、内因性レプチンとメトレレプチンが含まれる¹⁾。

マウスに単回静脈内投与したデータから、本剤は主に腎臓から排泄されることが示唆されている²⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相臨床試験（医師主導治験）

   国内の脂肪萎縮症患者4例を対象に、本剤（0.01～0.08mg/kg）を1日1回5ヵ月間連日皮下投与したときのHbA1c（JDS値）、トリグリセライドの経時変化を表17-1に示す。HbA1cは投与前に比べすべての症例で低下した。トリグリセライドも投与前に比べ、正常値まで低下したが、症例No.4では副腎皮質ステロイド投与により一時的に上昇した。なお、症例No.3は投与前後ともに正常値であった。また、糖尿病治療薬及び（又は）高脂血症治療薬が本剤投与開始前から投与された3例の患者では、投与開始2ヵ月以内にそれら治療薬の投与が中止された¹⁾。

   表17-1　国内の医師主導治験でのHbA1c及びトリグリセライドの経時変化

   症例No.	年齢	HbA1c (%) (JDS値)				トリグリセライド (mg/dL)
   		投与前	3ヵ月	4ヵ月	5ヵ月	投与前	3ヵ月	4ヵ月	5ヵ月
   1	18歳	8.6	5.5	4.8	4.8	210	55	55	62
   2	23歳	7.7	5.6	5.9	6.4	246	51	144	204
   3	11歳	5.8※	5.1	5.1	5.4	59	46	60	77
   4	6歳	5.8	5.0	5.1	5.2	180	83	131	382
   ※：登録時にはHbA1c = 6.1

   副作用は4例中4例で発現した。主な副作用は、皮膚乾燥、脱毛症及び頭痛が各2例であった。

2. 17.1.2 国内臨床研究

   国内の脂肪萎縮症患者11例を対象に、本剤（0.01～0.08mg/kg）を1日2回分割^注1)12ヵ月間連日皮下投与したときのHbA1c（JDS値、平均値）、トリグリセライド（平均値）の経時変化を表17-2に示す。本剤投与により、HbA1c及びトリグリセライドは、投与前に比べ、投与4、8及び12ヵ月後のすべての時点で有意に低下した³⁾。

   表17-2　国内臨床研究でのHbA1c及びトリグリセライドの経時変化

   項目	HbA1c (%) (JDS値)				トリグリセライド (mg/dL)
   	投与前	4ヵ月	8ヵ月	12ヵ月	投与前	4ヵ月	8ヵ月	12ヵ月
   例数	11	10	9	9	11	10	9	9
   平均値	8.74	6.01＊	5.89＊	5.83＊	395.4	102.2＊	100.4＊	88.7＊
   標準誤差	0.62	0.41	0.24	0.31	185.9	16.4	21.9	13.4
   ＊：p＜0.05（対応のあるt検定：投与前値との比較）

   副作用発現頻度は54.5%（6/11例）であった。副作用は、注射部位反応54.5%（6/11例）であった。

3. 17.1.3 海外臨床試験

   米国の脂肪萎縮症患者54例を対象に、本剤（0.01～0.08mg/kg）を1日2回分割^注1)、又は1日1回12ヵ月間連日皮下投与したときのHbA1c（NGSP値、平均値）、トリグリセライド（平均値）の経時変化を表17-3に示す。本剤投与により、HbA1c（NGSP値、平均値）及びトリグリセライド（平均値）は投与前値より低下した⁴⁾。

   表17-3　海外臨床試験でのHbA1c及びトリグリセライドの経時変化

   項目	HbA1c (%) (NGSP値)				トリグリセライド (mg/dL)
   	投与前	4ヵ月	8ヵ月	12ヵ月	投与前	4ヵ月	8ヵ月	12ヵ月
   例数	54	40	41	38	54	40	42	39
   平均値	8.49	7.25	6.91	7.03	1185	489	391	349
   標準誤差	0.29	0.28	0.25	0.27	317	150	92	62

   副作用発現頻度は30.9%（17/55例）であった。主な副作用は、低血糖症及び疲労が各10.9%（6/55例）、脱毛症7.3%（4/55例）、体重減少5.5%（3/55例）であった。

糖尿病や高トリグリセライド血症、脂肪肝を特徴とする脂肪萎縮症では、脂肪組織の消失及び血中レプチンの欠乏が認められる^5),6)。レプチンは、脂肪組織より分泌されるホルモンであり、マウス及びラットを用いた試験で、摂食抑制、エネルギー消費亢進、インスリン感受性亢進、脂質代謝亢進をもたらし、糖代謝又は脂質代謝において重要な役割を果たしていることが示唆されている^7),8)。メトレレプチンはヒトレプチンのN末端にメチオニンが1残基付加された遺伝子組換え型ヒトレプチン製剤である。