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1. 9.1.1 インスリノーマの患者

   本剤投与後に低血糖症状が認められた場合はブドウ糖の経口投与又は静脈内投与を行うこと。本剤の投与により、一旦、血糖値が上昇した後、直接又は間接的（血糖上昇に対する反応性）に過度なインスリン分泌を促し低血糖を起こすおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。グルカゴンはヒト胎盤を通過しないことが報告されている²⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。グルカゴンがヒト乳汁中へ移行するかどうかは不明である。グルカゴンはペプチドであり、未変化体のまま消化管から吸収されることはない。したがって、授乳により乳児がグルカゴンを経口摂取したとしても影響が生じる可能性は低いと考えられる。

小児等を対象とした国内臨床試験及び4歳未満の小児等を対象とした国内外臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

1. 14.1.1 患者又は看護者（家族等）に添付の取扱説明書にしたがって、使用方法を指導すること。
2. 14.1.2 本剤は防湿のため黄色の容器に包装されているので、投与直前に包装用フィルムを開封すること。

1. 14.2.1 本剤は鼻腔粘膜への噴霧のみに使用すること。
2. 14.2.2 本剤は1回使用の製剤であり、使用後は容器と噴霧器を廃棄すること。

1型糖尿病及び2型糖尿病患者にクロスオーバー法により本剤3mg経鼻投与又はグルカゴン注射剤1mg筋肉内投与で単回投与したときのグルカゴン（ベースライン値で補正した値）の薬物動態は以下のとおりであった。

グルカゴンは肝臓、腎臓及び血漿で分解されることが知られている。

1. 16.6.1 小児

   4歳以上17歳未満の小児1型糖尿病患者に本剤を経鼻投与又はグルカゴン注射剤を筋肉内投与したときのグルカゴン（ベースライン値で補正した値）の薬物動態は以下のとおりであった³⁾（外国人データ）。

   表2）小児患者における本剤経鼻投与又はグルカゴン注射剤筋肉内投与後の薬物動態パラメータ

   		Cmax注4) (pg/mL)	AUC(0-tlast)注4) (pg・hr/mL)	Tmax注5) (min)	t1/2注5),注6) (min)
   4歳以上 8歳未満	本剤 3mg (12例)	3960 (62)	2470 (58)	17 (10, 60)	31 (15, 79)
   	グルカゴン 注射剤1mg注7) (6例)	6290 (33)	4080 (51)	17 (5, 30)	20 (14, 23)
   8歳以上 12歳未満	本剤 3mg (12例)	5660 (37)	2940 (35)	15 (10, 30)	21 (13, 35)
   	グルカゴン 注射剤1mg (6例)	4740 (65)	3640 (57)	17 (5, 30)	33 (20, 57)
   12歳以上 17歳未満	本剤 3mg (12例)	3100 (74)	2000 (66)	20 (15, 30)	24 (13, 42)
   	グルカゴン 注射剤1mg (12例)	4280 (88)	3110 (92)	17 (5, 30)	38 (14, 58)

   注4) 平均値（変動係数%）
   注5) 中央値（範囲）
   注6) グルカゴン濃度の実測値で算出した。
   注7) 体重25kg以上の場合1mg、体重25kg未満の場合は0.5mg

1. 16.6.2 感冒に伴う鼻閉又は鼻汁を有する患者

   感冒に伴う鼻閉及び/又は鼻汁を有する被験者を対象にオキシメタゾリン点鼻液併用、非併用時又は感冒から回復後に本剤3mgを経鼻投与したときのグルカゴン（ベースライン値で補正した値）の薬物動態は表3のとおりであった。また、血漿中グルコース濃度上昇に影響を及ぼさなかった⁴⁾（外国人データ）。

   　

   表3）感冒症状を有する被験者又は回復後に本剤経鼻投与したときの薬物動態パラメータ

   	Cmax (pg/mL)	AUC(0-tlast) (pg・hr/mL)	Tmax注8) (min)
   感冒症状 (18例)	1150 (87)	1040 (98)	18 (5, 90)
   感冒症状＋点鼻液併用 (18例)	812 (74)	868 (72)	18 (10, 60)
   感冒症状から回復後 (17例)	746 (74)	632 (63)	18 (15, 40)
   平均値（変動係数%）

   注8) 中央値（範囲）

1. 16.8.1 血糖上昇作用

   1型糖尿病及び2型糖尿病患者72例にクロスオーバー法により本剤3mgを経鼻投与又はグルカゴン注射剤1mgを筋肉内投与した。本剤投与後10分までに血糖値（中央値）は約70mg/dLに達し、最大血糖値（平均値）は140mg/dLを超える値まで上昇した。,

   　

   

1. 17.1.1 国内第III相2剤2期クロスオーバー試験

   成人1型糖尿病及び2型糖尿病患者72例（1型33例、2型39例）を対象として、インスリン誘導低血糖からの治療成功割合に関して、本剤3mg経鼻投与とグルカゴン注射剤1mg筋肉内投与を比較した。治験薬の投与は、空腹時にインスリン誘導低血糖の状態で行った。インスリンを投与し、血漿中グルコース濃度が60mg/dL未満に低下した後、本剤3mg経鼻投与又はグルカゴン注射剤1mg筋肉内投与を受けた。治療成功は、血漿中グルコース濃度を上昇させる他の処置を受けることなく、グルカゴン投与後30分以内に血漿中グルコース濃度が70mg/dL（3.9mmol/L）以上に上昇した場合、又は最低値から20mg/dL以上上昇した場合と定義した。
   有効性解析対象（68例）における本剤3mg経鼻投与及びグルカゴン注射剤1mg筋肉内投与での治療成功割合はいずれも100%であった。投与群間の差は0%（95%信頼区間: -1.5%、1.5%）であり、本剤3mg経鼻投与のグルカゴン注射剤1mg筋肉内投与に対する非劣性が検証された。なお、本剤3mg経鼻投与及びグルカゴン注射剤1mg筋肉内投与の治療成功を達成するまでの時間の平均値は、それぞれ12.0分及び11.0分であった⁵⁾。

   　

• 副作用発現頻度は、本剤3mg経鼻投与（71例）では16.9%（12例）であった。主な副作用は鼻痛8.5%（6例）、悪心5.6%（4例）、血圧上昇5.6%（4例）、嘔吐2.8%（2例）及び耳痛2.8%（2例）であった。,,

1. 17.1.2 外国第III相部分的クロスオーバー試験

   小児1型糖尿病患者（4歳以上17歳未満）48例を対象として、本剤2用量（2mg^注9)又は3mg）経鼻投与時とグルカゴン注射剤1mg^注10)筋肉内投与時の薬物動態、薬力学特性及びグルコース濃度上昇作用を評価した。治験薬は、空腹時にインスリンを投与した後、血漿中グルコース濃度が80mg/dL未満に低下した5分後に単回投与した。その結果は、表1のとおりであった⁶⁾。

   　

   表1）グルカゴン投与から治療反応を達成するまでの時間（平均値: 分）

   血漿中グルコース濃度の最低値からの上昇	4歳以上8歳未満		8歳以上12歳未満		12歳以上17歳未満
   	本剤 (12例)	グルカゴン 注射剤 (6例)	本剤 (12例)	グルカゴン 注射剤 (6例)	本剤 (12例)	グルカゴン 注射剤 (12例)
   20mg/dL 以上上昇	10.8	10.0	11.3	12.5	14.2	12.5
   25mg/dL 以上上昇	11.7	10.0	12.9	15.0	15.8	14.2

   　

   副作用発現頻度は、本剤3mg経鼻投与（36例）では50.0%（18例）であった。主な副作用は嘔吐30.6%（11例）、頭痛22.2%（8例）、悪心16.7%（6例）及び鼻部不快感8.3% （3例）であった。,

   　

   注9) 本剤の承認された用法及び用量は、「通常、グルカゴンとして1回3mgを鼻腔内に投与する。」である。
   注10) 体重25kg以上の場合1mg、体重25kg未満の場合は0.5mg

グルカゴンは肝臓のグルカゴン受容体に結合して活性化し、肝臓に蓄積されたグリコーゲンをグルコースに分解して血液中に放出させることにより血糖値を上昇させる。