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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者

   ,

2. 9.1.2 アレルギー素因のある患者

   ,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（造血機能、肝機能、腎機能等）が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ,,

2. 11.1.2 間質性肺疾患（0.5%）

   肺臓炎、肺障害等の間質性肺疾患が発現又は増悪することがある。発熱、咳嗽、呼吸困難及び胸部X線検査異常等が認められた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮し、本剤の投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 急性呼吸窮迫症候群（頻度不明）

   急速に進行する呼吸困難、低酸素血症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部X線異常等が認められた場合には、呼吸管理等の実施を考慮し、本剤の投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 芽球の増加（頻度不明）

   急性骨髄性白血病において、芽球の増加を促進させることがある。,

5. 11.1.5 脾腫（0.3%）・脾破裂（頻度不明）

   脾臓の急激な腫大が認められた場合には、本剤の投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 毛細血管漏出症候群（頻度不明）

   低血圧、低アルブミン血症、浮腫、肺水腫、胸水、腹水、血液濃縮等が認められた場合には、本剤の投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 Sweet症候群（頻度不明）
8. 11.1.8 皮膚血管炎（頻度不明）
9. 11.1.9 大型血管炎（大動脈、総頸動脈、鎖骨下動脈等の炎症）（頻度不明）

   発熱、CRP上昇、大動脈壁の肥厚等が認められた場合には、本剤の投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

1. 15.1.1 本剤の国内臨床試験において、悪性リンパ腫患者での骨髄異形成症候群発現が報告されている（0.3%、2/632例）。
2. 15.1.2 国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、本剤の投与後に血小板減少（5.0×10⁴/µL未満）のリスクが増加したとの報告がある²⁾。
3. 15.1.3 本剤の国内臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

顆粒球コロニー形成刺激因子が、数種のヒト膀胱癌及び骨肉腫細胞株に対しin vitroあるいはin vivoで増殖促進傾向を示したとの報告がある。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 単回投与

     健康成人男性に本剤とジーラスタ^Ⓡ皮下注3.6mgをクロスオーバー法でそれぞれ3.6mg単回皮下投与したとき、PEG-GCSFの薬物動態パラメータは下表のとおりであった。対数変換した薬物動態パラメータ（AUC_0-inf、AUC_0-t及びC_max）の幾何平均比の90%信頼区間は、生物学的同等性の基準範囲内（0.80～1.25）であり、両剤の生物学的同等性が示された³⁾。

     

     健康成人男性に3.6mgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

     	本剤	ジーラスタⓇ皮下注3.6mg
     被験者数	158	158
     AUC0-inf（ng*h/mL）#	3769.1±4036.8	4334.1±4113.9
     AUC0-t（ng*h/mL）	3730.5±4030.2	4287.3±4110.2
     Cmax（ng/mL）	111.83±108.07	125.27±104.16
     tmax（h）##	16.0 （8.0, 48.0）	12.0 （6.0, 48.0）
     t1/2（h）#	37.44±14.89	40.35±14.51
     # N=157 ## 中央値（最小値、最大値）

• 〈ジーラスタ^Ⓡ〉
  1. 16.1.2 単回投与
     1. (1) 肺癌患者

        がん化学療法施行後の肺癌患者にペグフィルグラスチム30、60及び100µg/kg^注1)を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。C_max及びAUC_0-∞は投与量比以上に増加し、ペグフィルグラスチムの薬物動態は非線形性を示した⁴⁾。

        肺癌患者に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

        投与量	30µg/kg	60µg/kg	100µg/kg
        被験者数	6	6	6
        tmax（h）	36.0 （8.0, 48.1）	47.6 （8.0, 263.1）	46.8 （24.0, 141.3）
        Cmax（ng/mL）	18.5±14.0	74.2±63.5	157.0±127.3
        AUC0-∞（ng・h/mL）	1285±520	5497±4704a）	13364±9187
        t1/2（h）	57.4±38.7	44.8±21.1a）	38.4±10.5
        平均値±標準偏差（tmaxは中央値（最小値, 最大値）） a）n=5

     2. (2) 悪性リンパ腫患者

        がん化学療法施行後の悪性リンパ腫患者にペグフィルグラスチム1.8、3.6及び6.0mg^注1)を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。C_max及びAUC_0-∞は投与量比以上に増加し、ペグフィルグラスチムの薬物動態は非線形性を示した⁵⁾。

        悪性リンパ腫患者に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

        投与量	1.8mg	3.6mg	6.0mg
        被験者数	10	9	9
        tmax（h）	110.9 （60.2, 134.8）	109.8 （61.5, 113.8）	64.3 （13.0, 110.6）
        Cmax（ng/mL）	47.7±40.5	96.8±64.8	249.2±163.6
        AUC0-∞（ng・h/mL）	6177±5818	13393±9349	32501±24807
        t1/2（h）	16.9±4.4	29.3±13.5	27.5±7.4
        平均値±標準偏差（tmaxは中央値（最小値, 最大値））

  2. 16.1.3 反復投与

     悪性リンパ腫患者に、ペグフィルグラスチム1.8、3.6及び6.0mg^注1)を化学療法1サイクルごとに単回皮下投与したときの血清中トラフ濃度は、化学療法2～4サイクルにおいていずれの投与量でも定量下限値（0.2ng/mL）未満であった^6),7)。

     注1) 本剤の承認用量は1回3.6mgである。

• 〈ジーラスタ^Ⓡ〉
  1. 16.3.1 組織移行性

     雄性ラットに¹²⁵I-ペグフィルグラスチム100µg/kgを単回皮下投与したとき、甲状腺に高い放射能が認められた。甲状腺を除き、全体として放射能の組織への移行性は低かった⁸⁾。

• 〈ジーラスタ^Ⓡ〉

  ペグフィルグラスチムの消失には、好中球及び好中球前駆細胞に発現している顆粒球コロニー形成刺激因子受容体を介してペグフィルグラスチムが細胞内へ取りこまれ、細胞内分解を受ける経路が寄与していると推察される⁹⁾。

• 〈ジーラスタ^Ⓡ〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（悪性リンパ腫）

     悪性リンパ腫患者^注2)109例を対象にフィルグラスチムを対照薬とした二重盲検比較試験を実施した。その結果、化学療法^注3)1サイクルあたりペグフィルグラスチム3.6mgの1回皮下投与はフィルグラスチム50µg/m²連日皮下投与の好中球数減少抑制効果に劣らず、好中球数500/mm³未満の日数（平均値±標準偏差）はペグフィルグラスチム投与群4.5±1.2日、フィルグラスチム群4.7±1.3日であった。
     副作用発現頻度は63.0%（34/54例）であった。主な副作用は、背部痛20.4%（11/54例）、血中乳酸脱水素酵素増加14.8%（8/54例）、発熱及び血中ビリルビン増加各5.6%（3/54例）、血小板数減少、血中Al-P増加、ALT増加、肝機能検査異常、関節痛、筋骨格痛及び紅斑各3.7%（2/54例）であった¹⁰⁾。

     注2) 化学療法開始前2週間以内の検査で、以下の基準を満たす造血能及び肝・腎機能を有する患者
     ・好中球数が1,000/µL以上
     ・血小板数が7.5×10⁴/µL以上
     ・総ビリルビンが施設基準値上限の1.5倍以下
     ・クレアチニンが1.5mg/dL以下
     注3) エトポシド100mg/m²をDay1から3に、デキサメタゾン40mgをDay1から3に、シクロホスファミド水和物1,200mg/m²をDay1に、シタラビン2,000mg/m²をDay2から3にそれぞれ静脈内投与し、リツキシマブ（遺伝子組換え）（投与時期、用法及び用量は規定せず）を併用可能とされた。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（乳癌）

     乳癌患者^注4)346例を対象にプラセボを対照薬とした二重盲検比較試験を実施した。その結果、化学療法^注5)1サイクルあたりペグフィルグラスチム3.6mgの1回皮下投与はプラセボと比較して有意に発熱性好中球減少症の発症を抑制し（p値<0.001、χ²検定）、発熱性好中球減少症の発症割合はペグフィルグラスチム投与群1.2%（2/173例）、プラセボ群68.8%（119/173例）であった。
     副作用発現頻度は82.1%（142/173例）であった。主な副作用は、血中乳酸脱水素酵素増加30.1%（52/173例）、関節痛27.7%（48/173例）、発熱22.0%（38/173例）、筋肉痛18.5%（32/173例）、倦怠感及び背部痛各17.3%（30/173例）であった¹¹⁾。

     注4) 化学療法開始前2週間以内の検査で、以下の基準を満たす造血能及び肝・腎機能を有する患者
     ・好中球数が1,500/µL以上
     ・ヘモグロビン濃度が10g/dL以上
     ・血小板数が1.0×10⁵/µL以上
     ・AST及びALTが施設基準値上限の3倍以下
     ・総ビリルビンが施設基準値上限の1.5倍以下
     ・HBs抗原及びHBc抗体が陰性（化学療法第1サイクル施行前3ヵ月以内の検査でも可）
     ・クレアチニンが1.5mg/dL以下
     注5) 21日を1サイクルとして、ドセタキセル水和物75mg/m²、シクロホスファミド水和物600mg/m²をDay1にそれぞれ静脈内投与することとされた。

ペグフィルグラスチムは骨髄中の好中球前駆細胞に存在する顆粒球コロニー形成刺激因子受容体に結合し、好中球前駆細胞から好中球への分化を促し、末梢血中の好中球数を増加させると推察される¹²⁾。

• 〈本剤〉
  1. 18.2.1 顆粒球コロニー形成刺激因子依存性細胞における増殖促進作用

     本剤は顆粒球コロニー形成刺激因子依存性増殖を示すマウスNFS-60細胞株において濃度依存的な細胞増殖促進作用を示し、その比活性はジーラスタ^Ⓡ皮下注3.6mgと同程度であった¹³⁾（in vitro）。

  2. 18.2.2 好中球数増加作用（薬力学的同等性試験）

     健康成人男性に本剤とジーラスタ^Ⓡ皮下注3.6mgをクロスオーバー法によりそれぞれ3.6mg単回皮下投与したときの血中ANC（好中球絶対数）の推移及び薬力学的パラメータは以下のとおりであった。薬力学的パラメータ（ANC AUC_0-t及びANC C_max）の常用対数変換値の平均値の差の95%信頼区間は0.80～1.25の範囲内であり、両剤の薬力学的同等性が確認された³⁾。

     

     健康成人男性に単回皮下投与したときの血中ANC（好中球絶対数）の推移及び薬力学的パラメータ

     	本剤	ジーラスタⓇ皮下注3.6mg
     被験者数	157	157
     ANC AUC0-t (×109 h/L)	3831.0±1086.0	3812.0±977.0
     ANC Cmax (109/L)	31.89±8.35	31.74±7.67
     ANC Tmax (h)*	48.0(24.0, 120.0)	48.0(24.0, 120.0)
     平均値±標準偏差、＊中央値（最小値、最大値）

• 〈ジーラスタ^Ⓡ〉
  1. 18.2.3 好中球前駆細胞の分化促進作用

     in vitroコロニー形成試験において、ヒト由来のCD34陽性細胞及びマウス由来の骨髄細胞をペグフィルグラスチム存在下で培養することにより、好中球前駆細胞の分化が促進された¹⁴⁾。

  2. 18.2.4 好中球減少に対する作用

     シクロホスファミド投与により末梢血の好中球減少が誘導されたマウスにペグフィルグラスチムを投与することにより、好中球減少が抑制された¹⁴⁾。