医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 播種性血管内凝固(DIC)患者及びDICを起こしやすいとされている患者(大手術後、重症の肝疾患、溶血性貧血等)

   DICの悪化又はDIC誘発のおそれがある。

2. 9.1.2 溶血性・失血性貧血等の患者

   ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない。感染した場合には、発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を起こすことがある。

3. 9.1.3 免疫不全患者・免疫抑制状態の患者

   ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない。感染した場合には、持続性の貧血を起こすことがある。

4. 9.1.4 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
5. 9.1.5 マウスたん白質に対し過敏症の既往歴のある患者

   観察を十分に行うこと。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること。本剤の投与によりヒトパルボウイルスB19の感染の可能性を否定できない。感染した場合には胎児への障害(流産、胎児水腫、胎児死亡)が起こる可能性がある。

**低出生体重児、新生児、乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下している。

1. 11.1.1 血栓塞栓症（頻度不明）

   動脈血栓塞栓症(心筋梗塞、脳梗塞、腸管虚血等)、静脈血栓塞栓症(肺塞栓症、血栓性静脈炎、深部静脈血栓症等)が起こることがある。

2. 11.1.2 DIC（頻度不明）

   血小板数及びフィブリノゲン値の減少並びにFDP、D-ダイマーの増加等の凝固系検査異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

1. 14.1.1 溶解の際は、添付の溶解液注入針を使用すること。
2. 14.1.2 他の製剤と混合しないこと。
3. 14.1.3 使用後の残液は細菌感染のおそれがあるので使用しないこと。
4. 14.1.4 一度溶解したものはできるだけ速やかに使用すること。
5. 14.1.5 溶解時に沈殿が認められるものは使用しないこと。
6. 14.1.6 【溶解方法】に従って溶解すること。

1. 14.2.1 患者が家庭で保存する場合、冷蔵庫内で保存することが望ましいが、室温(30℃以下)で保存することもできる。室温で保存した場合には、使用期限を超えない範囲で6ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。
2. 14.2.2 子どもによる誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。
3. 14.2.3 光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。
4. 14.2.4 使用済の医療用具等の処理については、主治医の指示に従うこと。

1. 16.1.1 単回投与

   非出血時のインヒビターを保有する先天性血友病患者に本剤の120μg/kg(4名)を静脈内へ単回投与した際の薬物動態パラメータは、下表のとおりであった¹⁾。AUC_0-t及びC_maxは、本剤の用量に依存して増加し、20～120μg/kg^注3)の用量範囲で線形性を認めた。

   測定項目	AUC0-t (IU・h/mL)	Cmax (IU/mL)	半減期 (h)	VdSS (mL/kg)	生体内 回収率(%)
   血液凝固 第Ⅶ因子活性	296.33 ±14.24	105.96 ±10.23	2.79 ±0.61	50.91 ±5.51	83.4 ±7.9
   血液凝固 第Ⅹ因子活性	111.26 ±11.61	4.99 ±0.46	22.66 ±1.51	41.46 ±4.58	120.9 ±11.4
   (平均値±SD、n＝4)

   注3) 本剤の承認された用量は「活性化人血液凝固第Ⅶ因子として、体重1kg当たり症状に応じて1回60～120μg」である。

2. 16.1.2 **反復投与

   インヒビターを保有する先天性血友病患者4名に本剤を1日おきに120μg/kg(最高用法用量2名)又は2日おきに60μg/kg(最低用法用量2名)を静脈内へ4回繰り返し投与した際の薬物動態パラメータは、下表のとおりであった。C_maxは、非出血時のインヒビターを保有する先天性血友病患者に本剤120μg/kg(4名)を静脈内へ単回投与した際の薬物動態パラメータの結果と大きくは変わらなかった。4回目投与前にFX:Cが定常状態に到達し、トラフ値は定期投与をすることで24週まで維持された。

   測定項目	用法・用量	被験者	トラフ値 (IU/mL)	Cmax (IU/mL)
   血液凝固 第Ⅶ因子活性	最高 用法用量	1	1.75	111.09
   		2	2.64	134.82
   	最低 用法用量	3	1.56	90.18
   		4	1.50	71.63
   血液凝固 第Ⅹ因子活性	最高 用法用量	1	3.27	6.96
   		2	3.15	7.02
   	最低 用法用量	3	1.65	4.70
   		4	1.78	3.74

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験(出血時投与)

   16歳以上65歳以下のインヒビターを保有する先天性血友病の男性患者6例を対象とした多施設共同非盲検非対照試験において、軽度～中等度の関節内出血9エピソードで、本剤を60μg/kg又は120μg/kgを単回投与したときの有効率(著効＋有効の割合)は、7/9(77.8%)であった。

   用量	止血効果判定 (投与終了8時間後)				「著効」又は「有効」と判定された出血エピソード
   	著効	有効	やや有効	無効
   60μg/kg (n=5)	1	4	0	0	5
   120μg/kg (n=4)	1	1	2	0	2

   副作用は6例(延べ9例)中1例に2件認められた。その内訳は血圧上昇、発熱が各11.1%(1/9例)であった²⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験(出血時投与)

   12歳以上65歳以下のインヒビターを保有する先天性血友病の男性患者を対象とした多施設共同非盲検非対照試験において、患者14名の21出血エピソードに、総投与量として180μg/kgを超えない範囲で本剤の60μg/kg又は120μg/kgを1回又は2回投与した場合の有効率(著効＋有効の割合)は、19/21(90.5%)であった。また、出血の重症度別の有効率は、軽度の出血が7/7(100%)、中等度の出血が12/13(92.3%)、重度の出血が0/1(0%)であった。

   インヒビター 患者	出血数	著効	有効	やや 有効	無効	有効率 (%)
   合計 (14名)	21	3	16	0	2	19/21 (90.5%)
   血友病A (8名)	11	1	9	0	1	10/11 (90.9%)
   血友病B (6名)	10	2	7	0	1	9/10 (90.0%)

   副作用は14例(延べ21例)中1例に1件認められ、その内訳は血中カリウム減少4.8%(1/21例)であった³⁾。

3. 17.1.3 **国内第Ⅱ/Ⅲ相試験(定期投与)

   インヒビターを保有する先天性血友病患者を対象とした多施設共同非盲検自己対照試験において、患者11名(男性、血友病B、3～47歳)がそれぞれ現行療法(各被験者が定期投与開始前に行っていたバイパス止血製剤による治療法)を24週間実施後、本剤を24週間定期投与(活性化人血液凝固第Ⅶ因子として、1回60～120μg/kgを1～2日おきに投与)した。主要評価項目であるバイパス止血製剤による治療を要した出血エピソードの年間出血率の成績は下表のとおりであった。

   被験者	現行療法の種類注4)	年間出血率(回/年)		年間 出血率比
   		現行療法期間	定期療法期間
   1	出血時投与	27.1	0.0	0.00
   2	出血時投与	21.6	6.2	0.29
   3	他剤定期投与	6.3	2.2	0.35
   4	予備的投与	34.4	0.0	0.00
   5	予備的投与	17.3	10.4	0.60
   6	予備的投与	15.4	38.9	2.53
   7	予備的投与	13.0	0.0	0.00
   8	予備的投与	10.8	4.3	0.40
   9	予備的投与	10.4	2.2	0.21
   10	予備的投与	6.5	2.1	0.33
   11	予備的投与	2.3	8.5	3.77

   注4) 予備的投与は、運動等の活動前にバイパス止血製剤を投与することを指す

   副作用は11例中1例に1件認められ、その内訳は血中フィブリノゲン減少9.1%(1/11例)であった⁴⁾。

本剤の有効成分の一つであるFⅦaは、組織因子と結合し、FXを直接活性化することで、内因系凝固反応の因子であるFⅧやFⅨを迂回して、外因系凝固反応を促進する。本剤のもう一つの有効成分であるFXは、FⅦaの基質であり、血中のFX濃度を高めることでFⅦaによるFXの活性化効率を高め、トロンビンの産生量を増加させ、最終的にフィブリンの凝集塊(クロット)を形成して、インヒビター患者の出血を抑制する⁵⁾。

in vitro試験において、本剤は、第Ⅷ因子インヒビター血漿及び第Ⅸ因子欠乏血漿のAPTT、PTの短縮、凝固加速度の増強及びトロンビン生産能の亢進を示した⁶⁾。

また、抗第Ⅷ因子抗体の投与により作製した血友病Aインヒビターモデルマウス、抗第Ⅸ因子抗体の投与により作製した血友病Bインヒビターモデルマウス又はサル⁷⁾において、本剤投与による出血時間の改善が認められた。