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1. 9.1.1 心・血管系疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者

   一過性の血圧降下があらわれることがある。

2. 9.1.2 不整脈の既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者

   QTが延長する可能性がある。

3. 9.1.3 パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者

   悪性症候群が起こりやすくなる。また、錐体外路症状の悪化に加えて、錯乱、意識レベルの低下、転倒を伴う体位不安定等の症状が発現するおそれがある。

4. 9.1.4 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させるおそれがある。

5. 9.1.5 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

   血糖値が上昇することがある。,,

7. 9.1.7 脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

   悪性症候群が起こりやすい。

8. 9.1.8 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

本剤の半減期の延長及びAUCが増大することがある。

肝障害を悪化させるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで乳汁移行が認められている¹⁾。

13歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら少量（1回0.5mg）から投与するなど、慎重に投与すること。高齢者では錐体外路症状等の副作用があらわれやすく、また、腎機能障害を有する患者では最高血漿中濃度が上昇し、半減期が延長することがある。

1. 11.1.1 悪性症候群（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。,

2. 11.1.2 遅発性ジスキネジア（0.55%）

   長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。

3. 11.1.3 麻痺性イレウス（頻度不明）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤は動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、悪心・嘔吐を不顕性化する可能性があるので注意すること。

4. 11.1.4 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがある。

5. 11.1.5 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ–GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。,

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

7. 11.1.7 不整脈（頻度不明）

   心房細動、心室性期外収縮等があらわれることがある。

8. 11.1.8 脳血管障害（頻度不明）
9. 11.1.9 高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（頻度不明）

   高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,

10. 11.1.10 低血糖（頻度不明）

    脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。,

11. 11.1.11 無顆粒球症、白血球減少（頻度不明）
12. 11.1.12 肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）

    肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 持続勃起症（頻度不明）

    α交感神経遮断作用に基づく持続勃起症があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 *外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、本剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。
3. 15.1.3 本剤を含むα₁アドレナリン拮抗作用のある薬剤を投与された患者において、白内障手術中に術中虹彩緊張低下症候群が報告されている。術中・術後に、眼合併症を生じる可能性があるので、術前に眼科医に本剤投与歴について伝えるよう指導すること。

1. 15.2.1 本剤は動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕性化する可能性がある。
2. 15.2.2 げっ歯類（マウス、ラット）に臨床常用量の4.7～75倍（0.63～10mg/kg/日）を18～25ヵ月間経口投与したがん原性試験において、0.63mg/kg/日以上で乳腺腫瘍（マウス、ラット）、2.5mg/kg/日以上で下垂体腫瘍（マウス）及び膵臓内分泌部腫瘍（ラット）の発生頻度の上昇が報告されている。これらの所見は、プロラクチンに関連した変化として、げっ歯類ではよく知られている。⁶⁾

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   リスペリドン錠0.5mg「クニヒロ」、リスペリドン錠1mg「クニヒロ」、リスペリドン錠2mg「クニヒロ」又はリスペリドン錠3mg「クニヒロ」と各リスパダール錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ2錠、1錠、1錠又は1錠（リスペリドンとして1mg、リスペリドンとして1mg、リスペリドンとして2mg又はリスペリドンとして3mg）を健康成人男子に絶食下単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。⁷⁾

   

   血中濃度パラメータ （健康成人、リスペリドン錠0.5mg 2錠、単回経口投与）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-24hr (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   リスペリドン錠 0.5mg「クニヒロ」 (2錠)	30.4±20.1	5.4±3.3	1.6±0.4	4.3±2.2
   リスパダール錠 1mg（1錠)	32.1±21.0	5.4±2.6	1.3±0.3	5.0±2.0
   (Mean±S.D., n=19)

   

   血中濃度パラメータ （健康成人、リスペリドン錠1mg 1錠、単回経口投与）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-24hr (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   リスペリドン錠 1mg「クニヒロ」 (1錠)	26.8±20.9	4.6±2.3	1.7±0.7	4.1±2.3
   リスパダール錠 1mg（1錠)	24.5±18.5	4.8±2.5	1.2±0.5	3.6±2.4
   (Mean±S.D., n=19)

   

   血中濃度パラメータ （健康成人、リスペリドン錠2mg 1錠、単回経口投与）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-24hr (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   リスペリドン錠 2mg「クニヒロ」 (1錠)	42.3±27.6	8.4±4.6	1.8±0.7	4.3±4.7
   リスパダール錠 2mg（1錠)	45.0±28.7	8.6±4.2	1.6±1.1	3.3±1.6
   (Mean±S.D., n=24)

   

   血中濃度パラメータ （健康成人、リスペリドン錠3mg 1錠、単回経口投与）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-24hr (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   リスペリドン錠 3mg「クニヒロ」 (1錠)	64.4±59.2	12.1±5.6	1.5±0.9	3.6±1.6
   リスパダール錠 3mg（1錠)	59.8±44.6	13.1±5.1	1.5±1.2	3.1±1.3
   (Mean±S.D., n=20)

   血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 体組織への分布（参考：ラットでのデータ）

   ラットにおける¹⁴C–リスペリドンの単回投与後の組織内放射能濃度は、ほとんどの組織において投与2時間以内に最高値に達し、その後の消失は血漿中からの消失と同様な傾向を示した。
   放射能濃度が最も高かった肝臓では血漿中放射能濃度の12～22倍程度あり、胃、小腸、副腎、腎臓及び各種腺組織等でも高い放射能濃度が認められた⁸⁾。
   妊娠ラットに¹⁴C–リスペリドンを投与した時の胎児中放射能濃度は、血漿中濃度の約1/2であった⁹⁾。

2. 16.3.2 血液–脳関門通過性

   健康成人にリスペリドン1mg錠を単回投与し、脳内におけるドパミンD₂及びセロトニン5–HT₂受容体占拠率について検討した結果、各受容体に結合親和性を有することが確認された。
   したがって、リスペリドンは血液–脳関門を通過することが示唆された。¹⁰⁾

3. 16.3.3 血漿蛋白結合率

   リスペリドン：約90.0%（in vitro、平衡透析法、10ng/mL）
   9-ヒドロキシリスペリドン：約77.4%（in vitro、平衡透析法、50ng/mL）¹¹⁾

健康成人にリスペリドンを経口投与した場合、主に肝臓で代謝されると推定され、主代謝物は9-ヒドロキシリスペリドンであった¹²⁾。
初回通過効果の有無及びその割合：あり（割合は不詳）
代謝物の活性の有無：主代謝物9-ヒドロキシリスペリドンの活性はin vitro及びin vivoの薬理試験においてリスペリドン未変化体とほぼ同程度かやや弱いことが示されている^13),14)。
代謝酵素（チトクロームP450）の分子種：CYP2D6、CYP3A4

健康成人にリスペリドン1mg錠及び2mg錠を経口投与した場合、投与後72時間までに排泄された尿中未変化体は約2%であり、主代謝物の9–ヒドロキシリスペリドンは約20%であった¹⁵⁾。外国人でのデータでは、健康成人に¹⁴C–リスペリドン1mgを単回経口投与した場合、投与後7日間までに放射活性の14%が糞中に、70%が尿中に排泄された¹²⁾。

1. 16.6.1 高齢者及び腎機能障害患者での成績

   健康成人、高齢者、肝機能障害患者及び腎機能障害患者にリスペリドン1mg錠を単回経口投与したとき、活性成分（リスペリドン＋9-ヒドロキシリスペリドン）の薬物動態は、健康成人と比して、中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30～60mL/min/1.73m²）でt_1/2に35%の延長及びAUCに2.7倍の増大、重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：10～29mL/min/1.73m²）でt_1/2に55%の延長及びAUCに2.6倍の増大、高齢者でt_1/2に30%の延長及びAUCに1.4倍の増大が認められた¹⁶⁾（外国人データ）。,,,

健康成人、健康高齢者又は患者（統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、精神病）を対象とした薬物相互作用の検討結果を以下に示す（外国人データ）。

1. 16.7.1 リスペリドンの薬物動態に対する他剤の影響
   1. (1) カルバマゼピン

      CYP3A4誘導作用を有するカルバマゼピン（反復投与）とリスペリドン（6mg/日反復投与）を21日間併用したときの活性成分（リスペリドン＋9-ヒドロキシリスペリドン）の血漿中濃度は約50%減少した¹⁷⁾。

   2. (2) シメチジン及びラニチジン

      健康成人にCYP3A4及びCYP2D6阻害作用を有するシメチジン（400 mg/回、2回/日反復投与）とリスペリドン（1 mg 単回投与）を併用したときの活性成分のC_max及びAUCはそれぞれ1.3及び1.1倍増加した。また、ラニチジン（150 mg/回、2回/日反復投与 ）と併用したとき、それぞれ1.4及び1.2倍増加した。¹⁸⁾

   3. (3) パロキセチン

      統合失調症患者12例にCYP2D6阻害作用を有するパロキセチン（10、20及び40mg/日反復投与）とリスペリドン（4mg/日反復投与）を併用したとき、活性成分の定常状態におけるトラフ値がそれぞれ1.3、1.6及び1.8倍上昇した²⁾。

   4. (4) セルトラリン

      統合失調症又は統合失調感情障害患者11例にCYP2D6阻害作用を有するセルトラリン（50mg/日反復投与）とリスペリドン（4～6mg/日反復投与）を併用したとき、活性成分の血漿中濃度に併用薬は影響を及ぼさなかった。また、セルトラリンを100mg/日に増量した患者では、活性成分の定常状態におけるトラフ値が15%上昇し、150mg/日に増量した2例では、それぞれ36%及び52%上昇した。¹⁹⁾

   5. (5) フルボキサミン

      統合失調症患者11例にCYP3A4及びCYP2D6阻害作用を有するフルボキサミン（100mg/日反復投与）とリスペリドン（3～6mg/日反復投与）を併用したとき、活性成分の血漿中濃度に併用薬は影響を及ぼさなかった。また、フルボキサミンを200mg/日に増量した患者では、リスペリドンの定常状態におけるトラフ値が86%上昇したが、9-ヒドロキシリスペリドンの血漿中濃度に影響を及ぼさなかった。²⁰⁾

   6. (6) イトラコナゾール

      統合失調症患者19例にCYP3A4阻害作用を有するイトラコナゾール（200mg/日反復投与）とリスペリドン（2～8mg/日反復投与）を併用したときの活性成分の定常状態におけるトラフ値は65%上昇した⁵⁾。

   7. (7) ベラパミル

      健康男性成人にP糖蛋白阻害作用を有するベラパミル（240mg反復投与）とリスペリドン（1mg単回投与）を併用したときの活性成分のC_max及びAUC_∞はそれぞれ1.3倍及び1.4倍増加した²¹⁾。

   8. (8) その他

      統合失調症患者にCYP2D6の基質であるアミトリプチリンとリスペリドンを併用したとき、健康成人にCYP3A4阻害作用を有するエリスロマイシンとリスペリドンを併用したとき、双極性障害患者にCYP3A4の基質であるトピラマートとリスペリドンを併用したとき、健康高齢者にCYP2D6及びCYP3A4の基質であるガランタミンとリスペリドンを併用したとき、健康成人にCYP2D6及びCYP3A4の基質であるドネペジルとリスペリドンを併用したとき、それぞれ活性成分の薬物動態に併用薬の影響は認められなかった¹⁸⁾ 。

2. 16.7.2 他剤の薬物動態に対するリスペリドンの影響

   健康高齢者にジゴキシンとリスペリドン(0.25 mg/回 2回/日反復投与)を併用したとき、双極I型障害患者にバルプロ酸(1000 mg/日反復投与）とリスペリドン（4 mg/日反復投与）を併用したとき、リチウムとリスペリドン（3 mg/回 2回/日反復投与）を併用したとき、それぞれの薬剤の薬物動態に併用の影響は認められなかった。リスペリドンはカルバマゼピン、エリスロマイシン、トピラマート、ガランタミン及びドネペジルの血漿中濃度に影響を及ぼさなかった¹⁸⁾ 。

• 1. 17.1.1 国内臨床試験

     国内で実施された二重盲検比較試験を含む総計727例における臨床試験の結果、有効性評価対象症例722例に対する中等度改善以上の改善率は51.5%（372/722例）であった。また、二重盲検比較試験によって統合失調症に対するリスペリドンの有用性が認められている。
     安全性評価対象症例723^注）例中420例（58.1%）に副作用が認められた。主なものは、アカシジア126例（17.4%）、振戦95例（13.1%）、易刺激性92例（12.7%）、不眠症87例（12.0%）、筋固縮85例（11.8%）、流涎過多81例（11.2%）であった。^{22),23),24),25),26),27),28),29),30),31)}

     注）承認用量外のリスペリドンを投与された患者20例を含む。

行動薬理並びに神経化学的実験の結果より、主としてドパミンD₂受容体拮抗作用及びセロトニン5-HT₂受容体拮抗作用に基づく、中枢神経系の調節によるものと考えられる^32),33)。

1. 18.2.1 抗ドパミン作用

   ドパミンD₂受容体拮抗作用を有し、ラットでアンフェタミン又はアポモルフィンにより誘発される興奮や常同行動等の行動変化を用量依存的に抑制した。その程度はハロペリドールと同等若しくはやや弱いことが示された。³²⁾

2. 18.2.2 抗セロトニン作用

   セロトニン5-HT₂受容体拮抗作用を有し、ラットでトリプタミン及びメスカリンにより誘発される振戦や首振り運動等の行動変化を抑制した³²⁾。

3. 18.2.3 カタレプシー惹起作用

   ラットでのカタレプシー惹起作用は、ハロペリドールより弱い。また、ラットの中脳－辺縁系（嗅結節）でのドパミンD₂受容体に対する結合親和性は、錐体外路症状との関連が深いとされている線条体での親和性より高い。しかしハロペリドールでは線条体における結合親和性の方が高い。なお、セロトニン5-HT₂受容体拮抗作用が線条体におけるドパミン伝達の遮断を緩和している可能性がある。^{32),33),34),35)}