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1. 9.1.1 脳血管障害、起立性低血圧のある患者

   血圧低下により、症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 心血管系疾患のある患者

   血圧及び脈拍数の変動により、症状が悪化するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。リパスジル塩酸塩水和物、ブリモニジン酒石酸塩共に、動物実験（ラット：経口投与）で乳汁中へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児には投与しないこと。外国での市販後において、ブリモニジン酒石酸塩点眼液を投与した乳児に無呼吸、徐脈、昏睡、低血圧、低体温、筋緊張低下、嗜眠、蒼白、呼吸抑制及び傾眠があらわれたとの報告がある。
3. 9.7.3 外国での臨床試験において、0.2%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を1日3回投与した場合、2～7歳の幼児及び小児に高頻度（25～83%）で傾眠が認められている。

1. 11.1.1 **角膜混濁（頻度不明）

   **

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
• 患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
• 他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。
• 本剤に含まれているベンザルコニウム塩化物はソフトコンタクトレンズに吸着されることがあるので、ソフトコンタクトレンズを装用している場合には、点眼前にレンズを外し、点眼後少なくとも5分以上間隔をあけてから再装用すること。

リパスジル塩酸塩水和物の臨床試験において、角膜厚が減少する傾向が認められた。リパスジル塩酸塩水和物投与による角膜厚の減少は可逆性であった。

リパスジル塩酸塩水和物のウサギ13週間反復点眼投与試験の2.0%リパスジル（2回/日）投与群及びイヌ13週間反復点眼投与試験の4.0%リパスジル（4回/日）投与群において、水晶体前部の縫合線部に、混濁を伴った不可逆性の水晶体線維の変性像が認められた。水晶体におけるこれらの変化は、リパスジル塩酸塩水和物のRhoキナーゼ阻害作用によりアクチンストレスファイバーの形成阻害が起き、水晶体線維細胞への分化、その後の伸展、遊走が阻害されたため生じた変化であると考えられた。

1. 16.1.1 反復点眼

   健康成人男性17例に本剤、0.4%リパスジル点眼液又は0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を3群3期クロスオーバー法により両眼に1回1滴、1日2回8日間反復点眼したとき、リパスジル未変化体、リパスジルの主代謝物M1（イソキノリン環1位の水酸化体）及びブリモニジン未変化体の薬物動態パラメータは次の表のとおりであった⁵⁾。

   表　健康成人男性における反復点眼時の血漿中薬物動態パラメータ
   （リパスジル未変化体及び代謝物M1）

   投与群 （測定対象成分）	Cmax （ng/mL）	AUC0-τ （ng・hr/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   本剤 （リパスジル未変化体）	0.4137± 0.2583	0.1387± 0.1103	0.083 ［0.08, 0.25］	0.325
   0.4%リパスジル点眼液 （リパスジル未変化体）	0.7958± 0.6263	0.2250± 0.1820	0.083 ［0.08, 0.25］	0.250
   本剤 （リパスジル代謝物M1）	0.8177± 0.4088	2.7856± 1.4549	0.500 ［0.50, 1.00］	3.096± 0.569
   0.4%リパスジル点眼液 （リパスジル代謝物M1）	1.0741± 0.5466	3.3695± 2.0076	0.500 ［0.50, 0.50］	3.264± 1.181
   Cmax, AUC0-τ, t1/2：平均値±標準偏差 tmax：中央値［最小値, 最大値］ n=17（リパスジル未変化体のt1/2のみn=1）

   表　健康成人男性における反復点眼時の血漿中薬物動態パラメータ
   （ブリモニジン未変化体）

   投与群 （測定対象成分）	Cmax （pg/mL）	AUC0-τ （pg・hr/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   本剤 （ブリモニジン未変化体）	38.011± 19.886	66.826± 31.274	0.083 ［0.08, 0.25］	1.903± 0.592
   0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液 （ブリモニジン未変化体）	24.043± 8.912	83.365± 32.170	0.500 ［0.25, 1.00］	2.087± 0.661
   Cmax, AUC0-τ, t1/2：平均値±標準偏差 tmax：中央値［最小値, 最大値］ n=17

1. 16.3.1 眼組織内移行

   雄性有色ウサギの両眼に0.4%リパスジル点眼液、0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液又は本剤（各50μL）を単回点眼した。
   本剤を点眼したときの眼房水中リパスジル濃度は、0.4%リパスジル点眼液を点眼したときと比較してAUC_0-tの高値（約1.8倍）が認められた。また、本剤を点眼したときの眼房水中ブリモニジン濃度は、0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を点眼したときと比較してC_max及びAUC_0-tの低値（約0.2倍及び0.6倍）が認められた。
   本剤を点眼したときの虹彩・毛様体中リパスジル濃度は、0.4%リパスジル点眼液を点眼したときと比較してC_maxの高値（約1.8倍）が認められた。また、本剤を点眼したときの虹彩・毛様体中ブリモニジン濃度は、0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を点眼したときと比較してC_max及びAUC_0-tの低値（約0.4倍及び0.6倍）が認められた⁶⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相リパスジル点眼液対照比較試験

   0.4%リパスジル点眼液を4週間以上点眼した後の眼圧が18mmHg以上の原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者を対象に、0.4%リパスジル点眼液を対照とした無作為化二重遮蔽並行群間比較試験において、本剤又は対照薬を両眼に1回1滴、1日2回8週間点眼した。眼圧の変化量は次の図表のとおりであり、本剤群の対照薬群に対する優越性が検証された。

   

   表　点眼2時間後の眼圧変化量の比較（mmHg）

   	眼圧変化量
   本剤群 （n=100）	-2.57±0.144 ［-2.85, -2.29］
   0.4%リパスジル点眼液群 （n=96）	-1.17±0.147 ［-1.46, -0.88］
   群間差	-1.40±0.206＊＊ ［-1.81, -1.00］
   最小二乗平均値±標準誤差、［95%信頼区間］ 主要評価項目：ベースラインに対する3時点（4週、6週、8週）の点眼2時間後の眼圧変化量 ＊＊p≤0.01（3時点の繰り返し測定型分散分析）

   副作用発現頻度は、本剤群で53.4%（55/103例）であった。最も頻度の高かった副作用は結膜充血43.7%（45/103例）であり、結膜充血以外で2件以上発現した副作用は、眼刺激8.7%（9/103例）、眼脂1.9%（2/103例）、傾眠1.9%（2/103例）であった⁷⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相ブリモニジン点眼液対照比較試験

   0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を4週間以上点眼した後の眼圧が18mmHg以上の原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者を対象に、0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を対照とした無作為化単遮蔽（評価者遮蔽）並行群間比較試験において、本剤又は対照薬を両眼に1回1滴、1日2回8週間点眼した。眼圧の変化量は次の図表のとおりであり、本剤群の対照薬群に対する優越性が検証された。
   また、本剤の眼圧下降効果は、0.4%リパスジル点眼液及び0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液の併用時と同程度であった。

   

   表　点眼2時間後の眼圧変化量の比較（mmHg）

   	眼圧変化量
   本剤群 （n=111）	-3.36±0.166 ［-3.69, -3.04］
   0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液群 （n=113）	-1.53±0.165 ［-1.86, -1.21］
   群間差	-1.83±0.234＊＊ ［-2.29, -1.37］
   最小二乗平均値±標準誤差、［95%信頼区間］ 主要評価項目：ベースラインに対する3時点（4週、6週、8週）の点眼2時間後の眼圧変化量 ＊＊p≤0.01（3時点の繰り返し測定型分散分析）

   副作用発現頻度は、本剤群で55.8%（63/113例）であった。最も頻度の高かった副作用は結膜充血54.0%（61/113例）であり、結膜充血以外で2件以上発現した副作用は、眼刺激5.3%（6/113例）、眼瞼炎1.8%（2/113例）であった⁸⁾。

1. 18.1.1 リパスジル塩酸塩水和物

   リパスジルの眼圧下降作用の機序として、Rhoキナーゼ阻害作用に基づく線維柱帯-シュレム管を介する主流出路からの房水流出促進が示唆されている⁹⁾。

   1. (1) リパスジルはRhoキナーゼのアイソフォームであるヒトROCK-1及びROCK-2に対して選択的な阻害作用を示した⁹⁾（in vitro）。
   2. (2) ウサギに0.4%リパスジル点眼液を単回点眼したとき、房水流出率は基剤投与群に比べて有意に増加した。一方、ぶどう膜強膜流量及び房水産生量に影響を及ぼさなかった⁹⁾。
2. 18.1.2 ブリモニジン酒石酸塩

   ブリモニジンはα₂アドレナリン受容体を作動させることで、毛様体上皮での房水産生を抑制し、更に、ぶどう膜強膜流出路からの房水流出を促進し、眼圧下降作用を示すと考えられている^10),11)。

   1. (1) ブリモニジンはα₁アドレナリン受容体よりもα₂アドレナリン受容体を選択的に作動させる¹⁰⁾。
   2. (2) 高眼圧症患者の片眼に0.2%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を点眼した試験（フルオロフォトメトリー法）において、房水産生の抑制及びぶどう膜強膜流出路からの房水流出の促進が認められた¹¹⁾（外国人データ）。

ウサギの片眼に本剤を単回点眼したとき、眼圧下降作用が認められ、0.4%リパスジル点眼液及び0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液の併用点眼時と有意な差は認められなかった¹²⁾。