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1. 9.1.1 甲状腺中毒症のある患者

   休薬を要する場合には徐々に減量し、観察を十分に行うこと。急に投与を中止すると、症状を悪化させることがある。

2. 9.1.2 うっ血性心不全のおそれのある患者

   観察を十分に行い、ジギタリス剤を併用するなど慎重に投与すること。心筋収縮力を抑制して心不全を顕在化させるおそれがある。

3. 9.1.3 特発性低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、長期間絶食状態の患者

   血糖値に注意すること。低血糖の前駆症状である頻脈等の交感神経系反応をマスクしやすい。

4. 9.1.4 徐脈、房室ブロック（Ⅰ度）のある患者

   心機能の悪化に注意すること。心刺激伝導系を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 末梢循環障害のある患者（レイノー症候群、間欠性跛行症等）

   末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 異型狭心症のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 *褐色細胞腫又はパラガングリオーマのある患者

   β遮断薬の単独投与により急激に血圧が上昇することがある。,

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   本剤の排泄が遅延することがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   本剤の代謝が遅延することがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で、高用量投与により胎児の死亡率増加及び発育抑制、死産児数の増加、新生児生存率の低下が報告されている。

本剤投与中は授乳を避けさせること。動物実験で母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。脳梗塞等が起こるおそれがあるため、一般に過度の降圧は好ましくないとされている。
2. 9.8.2 休薬を要する場合は、徐々に減量すること。

1. 11.1.1 心不全、完全房室ブロック、洞停止、高度徐脈（0.1%未満）

   ,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

β遮断薬服用中の患者では、他の薬剤によるアナフィラキシー反応がより重篤になることがあり、また、通常用量のアドレナリンによる治療に抵抗する場合がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性6例に本剤1～24mg^注）を単回経口投与したとき、平均2時間で最高血漿中濃度に達し、生物学的半減期は平均3.7時間であった¹⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性5例に本剤6mgを1日2回7日間反復経口投与したとき、血漿中ニプラジロール濃度の推移から求めた薬物動態パラメータは次表のとおりであった¹⁾。

   表　本剤6mg反復経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人男性）

   Cmax （ng/mL）	Cmin （ng/mL）	Tmax （h）	T1/2 （h）
   4.7（4.3-5.8）	0.6（0.5-0.7）	2.4（2.4-2.6）	3.2（2.9-3.3）
   各測定時点（1、3、5、7日目）におけるパラメータの平均値（最小値-最大値）（n=5）

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   ニプラジロールのヒト血漿蛋白結合率は34%であった（平衡透析法）。

健康成人男性6例に本剤6mgを単回経口投与したとき、血漿中の主代謝物として脱ニトロニプラジロール、ニプラジロールのグルクロン酸抱合体及び脱ニトロニプラジロールのグルクロン酸抱合体が認められた¹⁾。

健康成人男性3例に本剤12～24mg^注）を単回経口投与したとき、24時間までの未変化体及び各代謝物の平均尿中排泄率の合計は59.2%であった¹⁾。
注）本剤の承認された用法及び用量は「1日6～12mgを1日2回に分割経口投与する」である。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   本態性高血圧症及び狭心症について4種の二重盲検比較試験を含む臨床試験成績の概要は次のとおりである。

   • 〈本態性高血圧症〉

     本態性高血圧症を対象とした試験で、総有効率（下降以上）は59.2%（564/952例）であった。また二重盲検比較試験による単独投与、併用投与で有用性が認められた^{2),3),4),5),6),7),8)}。なお、長期投与試験では投与開始後4週より有意な降圧効果が認められ、52週まで降圧効果が維持された。1日平均投与量の増加は認められなかった³⁾。

   • 〈狭心症〉

     狭心症を対象とした試験で、総有効率（中等度改善以上）は65.1%（114/175例）であった。また二重盲検比較試験によって有用性が認められた^9),10)。

ニプラジロールはβ受容体遮断作用に加えてニトログリセリンに類似した血管拡張作用を有し、降圧作用及び抗狭心症作用を示す。

本剤のβ受容体遮断作用は非選択的で、内因性交感神経刺激作用を有さなかった¹¹⁾（モルモット in vitro）。健康成人男性への本剤の単回経口投与により、エルゴメーター負荷による心拍数の増加を抑制することが確認された¹²⁾。

本剤はNOによる血管拡張作用を有し、その作用は動脈のみならず静脈にも及んだ。冠動脈では、特に太い部分を選択的に拡張する作用を示した^{11),13),14),15),16),17)}（イヌ in vitro、ラット、イヌ）。また長期間反復経口投与により自然発症高血圧ラットの低下した静脈伸展性を改善した¹⁸⁾。高血圧症患者への本剤の1日2回反復経口投与により、容量血管系に対する拡張作用と考えられる心肺血液量の減少が確認された¹⁹⁾。

各種実験的高血圧（自然発症高血圧、DOCA/Saline高血圧、腎性高血圧、脳卒中易発症高血圧）ラットに本剤を単回経口投与したとき、持続性の降圧作用を示した^11),20)。また自然発症高血圧ラットの高血圧進展期に反復経口投与したとき、投与開始後2週より非投与群と比較して有意に血圧の上昇を抑制し、降圧作用を示した²¹⁾。高血圧症患者への本剤の1日2回反復経口投与により、持続的な降圧作用を示すことが確認された²²⁾。

1. 18.5.1 太い冠動脈の拡張作用

   無麻酔イヌの太い冠動脈径を拡大させた²³⁾。また麻酔イヌの冠動脈内バルーン挿入による部分狭窄下で、本剤は明らかな冠血流の増加を示した。さらにイヌ虚血心筋モデルにおいて、本剤は局所心筋の機能不全及び心筋代謝障害を改善した²⁴⁾。

2. 18.5.2 心臓前負荷軽減作用

   麻酔イヌにおいて本剤は左室拡張終期圧、左室内径、中心静脈圧を指標とした心臓の前負荷軽減作用を示した。この作用は本剤の静脈還流量の減少作用によるものであった^13),25)。