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1. 9.1.1 消化性潰瘍の既往歴のある患者
   • 消化性潰瘍を再発させることがある。
2. 9.1.2 非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で、本剤の長期投与が必要であり、かつミソプロストールによる治療が行われている患者
   • 本剤を継続投与する場合には、十分経過を観察し、慎重に投与すること。ミソプロストールは非ステロイド性消炎鎮痛剤により生じた消化性潰瘍を効能・効果としているが、ミソプロストールによる治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もある。
3. 9.1.3 血液の異常又はその既往歴のある患者（重篤な血液の異常のある患者を除く）
   • 血液の異常を悪化あるいは再発させるおそれがある。,
4. 9.1.4 心機能障害のある患者（重篤な心機能不全のある患者を除く）
   • 心機能障害を悪化させるおそれがある。
5. 9.1.5 高血圧症のある患者（重篤な高血圧症のある患者を除く）
   • 血圧をさらに上昇させるおそれがある。血圧上昇が報告されている。
6. 9.1.6 気管支喘息の患者（アスピリン喘息又はその既往歴のある患者を除く）
   • 喘息発作を誘発させるおそれがある。
7. 9.1.7 潰瘍性大腸炎の患者
   • 症状を悪化させるおそれがある。
8. 9.1.8 クローン病の患者
   • 症状を悪化させるおそれがある。
9. 9.1.9 感染症を合併している患者
   • 必要に応じて適切な抗菌剤を併用し、観察を十分に行い慎重に投与すること。感染症を不顕性化するおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者
   • 投与しないこと。腎機能障害を悪化させるおそれがある。,
2. 9.2.2 腎機能障害又はその既往歴のある患者（重篤な腎機能障害のある患者を除く）
   • 腎機能障害を悪化あるいは再発させることがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者
   • 投与しないこと。肝機能障害を悪化させるおそれがある。,
2. 9.3.2 肝機能障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝機能障害のある患者を除く）
   • 肝機能障害を悪化あるいは再発させることがある。

1. 9.5.1 妊娠後期の女性
   • 投与しないこと。動物実験（ラット）で胎児の動脈管収縮、分娩遅延、妊娠期間の延長が報告されている。
2. 9.5.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性（妊娠後期の女性を除く）
   • **治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。投与する際には、必要最小限にとどめ、羊水量、胎児の動脈管収縮を疑う所見を妊娠週数や投与日数を考慮して適宜確認するなど慎重に投与すること。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（全身作用を期待する製剤）を妊娠中期の妊婦に使用し、胎児の動脈管収縮が起きたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁への移行が報告されている。

1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 副作用の発現に特に注意し、必要最小限の使用にとどめるなど慎重に投与すること。

副作用の発現に特に注意し、少量から投与を開始するなど必要最小限の使用にとどめ患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は肝臓で代謝される薬剤であり、一般に高齢者では肝機能をはじめとする生理機能が低下していることが多い。
なお、本剤における消化性潰瘍は、高齢者でより多く報告されており、自覚症状のないまま重篤化（突然の吐血等）することがある。また、これらの事象は消化性潰瘍の既往の有無や投与期間の長さにかかわらず発現する可能性がある。

1. 11.1.1 消化性潰瘍（0.4%）、小腸・大腸潰瘍（頻度不明）
   • 出血、穿孔を伴うことがある。腹痛、嘔吐、吐血・下血等を伴う胃腸出血が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,
2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
   • 蕁麻疹、潮紅、浮腫、呼吸困難、血圧低下等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
3. 11.1.3 再生不良性貧血、無顆粒球症、血小板減少（いずれも頻度不明）
   • ,,
4. 11.1.4 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 急性腎障害、ネフローゼ症候群（いずれも頻度不明）
   • 浮腫、乏尿、血尿、尿蛋白、BUN・血中クレアチニン上昇、低アルブミン血症等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,
6. 11.1.6 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
   • 劇症肝炎等の重篤な肝炎、AST、ALT、γ-GTP、Al-P 上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。,,
7. 11.1.7 **心筋梗塞、脳血管障害（いずれも頻度不明）
   • **心筋梗塞、脳血管障害等の心血管系血栓塞栓性事象があらわれることがある¹⁾。

PTP包装の薬剤は、PTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性にロルノキシカムを空腹時単回経口投与（4mg）した場合、未変化体の平均血漿中濃度は約0.5時間で最高値に達した後、半減期約2.5時間で消失した。未変化体のC_max及びAUCは用量に比例して上昇した²⁾ 。

   	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)	AUC0-∞ (ng・hr/mL)
   成人(n=6)	414±30	0.63±0.09	2.30±0.14	1248±132
   (Mean±S.E.)

2. 16.1.2 反復投与

   ロルノキシカムの反復投与によりC_max、t_1/2及びAUCの有意な変動は認められなかった³⁾ 。

3. 16.1.3 *生物学的同等性試験
   〈ロルノキシカム錠4mg「KO」（処方変更前）〉

   ロルノキシカム錠4mg「KO」（処方変更前）とロルカム錠4mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ロルノキシカムとして4mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して、血漿中ロルノキシカム（未変化体）濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC_t、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾ 。

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUCt (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   ロルノキシカム錠4mg「KO」 （処方変更前）	2091±809	580±189	0.9±0.7	2.8±0.9
   ロルカム錠4mg	2046±688	640±199	0.7±0.4	2.9±1.2
   (Mean±S.D.,n=16)

   

   血漿中濃度並びにAUC_t、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈ロルノキシカム錠4mg「KO」（処方変更後）〉

     ロルノキシカム錠4mg「KO」（処方変更後）とロルノキシカム錠4mg「KO」（処方変更前）をクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ロルノキシカムとして4mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して、血漿中ロルノキシカム（未変化体）濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC_t、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾ 。

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUCt (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
     ロルノキシカム錠4mg「KO」 （処方変更後）	2058±576	555±91	0.6±0.2	4.0±0.7
     ロルノキシカム錠4mg「KO」 （処方変更前）	1990±586	514±158	0.9±0.6	3.9±0.6
     (Mean±S.D.,n=20)

     

     血漿中濃度並びにAUC_t、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 蛋白結合率
   • ヒト血清中における蛋白結合率は0.1～10μg/mLの範囲で99.30～99.35%と高率であり、ロルノキシカムの結合部位はアルブミンのワルファリンサイトであった⁶⁾ （in vitro）。
2. 16.3.2 組織中濃度
   • ラットに¹⁴C-ロルノキシカムを単回経口投与して1時間後、肝臓、腎臓、血漿の順に高い分布がみられたが、その他の組織では何れも血漿と同程度かそれ以下の濃度であり、脳、眼球及び精巣への分布は低かった。その後、大部分の組織の濃度は時間とともに減少し、血漿とほぼ平行に消失した⁷⁾ 。反復経口投与後、組織中濃度は多くの組織で14回投与までにほぼ一定となり、21回投与後168時間では皮膚をはじめとして肝臓、腎臓、血液、血漿、心臓、肺、脾臓、筋肉、褐色脂肪、精巣上体及び大腸に放射能が検出された⁸⁾ 。

ロルノキシカムの代謝には主としてCYP2C9が関与することが示された⁹⁾ （in vitro）。

健康成人男性に経口投与後24時間までの尿中に、ロルノキシカムの5’位水酸化体及びそのグルクロン酸抱合体が、それぞれ投与量の4.9%及び5.8%、5-chloro-3-(N-methyl sulfamoyl)-2- thiophenecarboxylic acidが0.7%排泄された。尿中に未変化体は検出されなかった¹⁰⁾ 。

• *〈ロルノキシカム錠2mg「KO」（処方変更後）〉

  ロルノキシカム錠2mg「KO」（処方変更後）は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和2年3月19日付、薬生薬審発0319第1号）」に基づき、ロルノキシカム錠4mg「KO」（処方変更後）を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた¹¹⁾ 。

• 〈関節リウマチ〉
  1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験
     • 関節リウマチ患者（220例）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、ロルノキシカム4mg、6mg又はプラセボをそれぞれ1日3回4週間食後に経口投与した。結果は以下のとおりであった¹²⁾ 。

     • 疾患名	関節リウマチ
       投与量	プラセボ	ロルノキシカム 4mg 1日3回	ロルノキシカム 6mg 1日3回
       改善率(%) 【最終全般改善度 改善以上】	10.0 (5/50)	34.0 (17/50)	31.5 (17/54)

     • 副作用発現割合は4mg群で26.6%(17例/64例)、6mg群で12.5%(9例/72例)であった。主な副作用は4mg群で腹痛、悪心・嘔吐各7.8%（5例/64例）、腹部不快感、そう痒感各4.7%（3例/64例）、発疹3.1%（2例/64例）であり、6mg群で悪心・嘔吐5.6%(4例/72例)、腹痛4.2%(3例/72例)であった。
  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験
     • 関節リウマチ患者（189例）を対象としたインドメタシン対照二重盲検比較試験において、ロルノキシカム4mg又はインドメタシン25mgをそれぞれ1日3回6週間食後に経口投与した。ロルノキシカム投与群の改善率（最終全般改善度　改善以上）は29.2%（26例/89例）であった¹³⁾ 。
     • ロルノキシカム投与群の副作用発現割合は20.2%（18例/89例）で、主な副作用は腹痛6.7%（6例/89例）、AST上昇3.4%（3例/89例）であった。
• 〈変形性関節症〉
  1. 17.1.3 国内後期第Ⅱ相試験
     • 変形性関節症患者（250例）を対象とした用量設定二重盲検比較試験において、ロルノキシカム2mg、4mg、6mgをそれぞれ1日3回4週間食後に経口投与した。4mg群、6mg群の改善率（最終全般改善度　改善以上）は、それぞれ84.1%（58例/69例）、81.5%（53例/65例）であった¹⁴⁾ 。
     • 副作用発現割合は4mg群で13.6%（11例/81例）、6mg群で30.1%（25例/83例）であった。主な副作用は4mg群で腹部不快感4.9%（4例/81例）、腹痛2.5%（2例/81例）であり、6mg群で腹痛13.3%（11例/83例）、腹部不快感8.4%（7例/83例）、悪心6.0%（5例/83例）であった。
  2. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験
     • 変形性関節症患者（225例）を対象としたジクロフェナクナトリウム対照二重盲検比較試験において、ロルノキシカム4mg又はジクロフェナクナトリウム25mgをそれぞれ1日3回4週間食後に経口投与した。ロルノキシカム投与群の改善率（最終全般改善度　改善以上）は72.3%（68例/94例）であった¹⁵⁾ 。
     • ロルノキシカム投与群の副作用発現割合は25.2%（27例/107例）で、主な副作用は腹痛14.0%（15例/107例）、悪心・嘔吐5.6%（6例/107例）であった。
• 〈腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎〉
  1. 17.1.5 国内第Ⅱ相試験
     • 腰痛症患者（58例）、頸肩腕症候群患者（43例）、肩関節周囲炎患者（42例）を対象とした用量設定オープン試験において、ロルノキシカム2mg、4mg、6mgをそれぞれ1日3回2週間食後に経口投与した。4mg群、6mg群の改善率（最終全般改善度　改善以上）は、それぞれ63.9%（23例/36例）、60.5%（23例/38例）であった¹⁶⁾ 。
     • 副作用発現割合は4mg群で7.1%（3例/42例）、6mg群で17.4%（8例/46例）であった。主な副作用は4mg群で食欲不振、発疹・皮疹、頭重感、全身倦怠感各2.4%（1例/42例）であり、6mg群で腹痛6.5%（3例/46例）、腹部不快感、頭痛各4.3%（2例/46例）であった。
  2. 17.1.6 国内第Ⅲ相試験
     • 腰痛症患者（122例）、頸肩腕症候群患者（110例）、肩関節周囲炎患者（99例）を対象としたジクロフェナクナトリウム対照二重盲検比較試験において、ロルノキシカム4mg又はジクロフェナクナトリウム25mgをそれぞれ1日3回2週間食後に経口投与した。ロルノキシカム投与群の改善率（最終全般改善度　改善以上）は60.8%（76例/125例）であった¹⁷⁾ 。
     • ロルノキシカム投与群の副作用発現割合は21.6%（32例/148例）で、主な副作用は腹痛6.8%（10例/148例）、悪心・嘔吐4.7%（7例/148例）、腹部不快感3.4%（5例/148例）であった。
• 〈手術後疼痛、外傷後疼痛〉
  1. 17.1.7 国内第Ⅱ相試験
     • 手術後疼痛患者（48例）、外傷後疼痛患者（47例）を対象とした用量設定オープン試験において、ロルノキシカム4mg、6mg、8mgをそれぞれ1日3回3日間食後に経口投与した。8mg群の結果は以下のとおりであった¹⁸⁾ 。

     • 疾患名	手術後疼痛	外傷後疼痛
       投与量	ロルノキシカム 8mg 1日3回	ロルノキシカム 8mg 1日3回
       改善率(%) 【最終全般改善度 改善以上】	100 (14/14)	100 (10/10)

     • 副作用発現割合は手術後疼痛患者8mg群で0%（0例/15例）、外傷後疼痛患者8mg群で0%（0例/12例）であった。
  2. 17.1.8 国内第Ⅲ相試験
     • 手術後疼痛患者（158例）、外傷後疼痛患者（127例）を対象としたロキソプロフェンナトリウム対照二重盲検比較試験において、ロルノキシカム8mg又はロキソプロフェンナトリウム60mgをそれぞれ1日3回3日間食後に経口投与した。結果は以下のとおりであった¹⁹⁾ 。

     • 疾患名	手術後疼痛	外傷後疼痛
       投与量	ロルノキシカム 8mg 1日3回	ロルノキシカム 8mg 1日3回
       改善率(%) 【最終全般改善度 改善以上】	87.9 (51/58)	76.4 (42/55)

     • ロルノキシカム投与群の副作用発現割合は手術後疼痛患者8mg群で11.3%（8例/71例）、主な副作用は腹部不快感4.2%（3例/71例）、ALT上昇2.8%（2例/71例）であり、外傷後疼痛患者8mg群で13.1%（8例/61例）、主な副作用は腹痛4.9%（3例/61例）であった。
• 〈抜歯後疼痛〉
  1. 17.1.9 国内後期第Ⅱ相試験
     • 抜歯後疼痛患者（316例）を対象とした用量設定二重盲検比較試験において、ロルノキシカム4mg、6mg、8mgをそれぞれ1回経口投与した。8mg群の改善率（疼痛全般改善度　改善以上）は85.7%（72例/84例）であった²⁰⁾ 。
     • 副作用発現割合は8mg群で0%（0例/85例）であった。
  2. 17.1.10 国内第Ⅲ相試験
     • 抜歯後疼痛患者（270例）を対象としたメフェナム酸対照二重盲検比較試験において、ロルノキシカム8mg又はメフェナム酸500mgをそれぞれ1回経口投与した。ロルノキシカム投与群の改善率（疼痛全般改善度　改善以上）は78.4%（87例/111例）であった²¹⁾ 。
     • ロルノキシカム投与群の副作用発現割合は2.6%（3例/114例）で、発現した副作用は悪寒1.8%（2例/114例）、頭痛、胸部痛各0.9%（1例/114例）であった。

ロルノキシカムはin vitro、in vivo（ラット）の試験において、アラキドン酸代謝におけるシクロオキシゲナーゼ活性を阻害することによりプロスタグランジン生合成を抑制することが明らかにされており、主としてこの作用により消炎・鎮痛効果を示すものと考えられる²²⁾ 。

急性炎症であるラットカラゲニン足浮腫法及び慢性炎症であるラットアジュバント関節炎法において、テノキシカム、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、メフェナム酸より強い抗炎症作用を示した²²⁾ 。

ラットイースト足浮腫法（ランダル－セリット法）、ラットアジュバント関節炎法（屈曲伸展法）及びマウス酢酸ライジング法において、テノキシカム、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、メフェナム酸より強い鎮痛作用を示した²²⁾ 。
ラットイースト足浮腫法（ランダル－セリット法）において、ロルノキシカムは非炎症足の疼痛閾値を上昇させなかったことより、本剤の鎮痛作用は末梢性のものと考えられた²²⁾ 。