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1. 9.1.1 胆石の既往歴のある患者

   胆石形成が報告されている。

1. 9.2.1 血清クレアチニン値が2.5mg/dL以上又はクレアチニンクリアランスが40mL/min未満の腎機能障害のある患者

   投与しないこと。横紋筋融解症があらわれることがある。,,,

2. 9.2.2 血清クレアチニン値が1.5mg/dL以上2.5mg/dL未満又はクレアチニンクリアランスが40mL/min以上60mL/min未満の腎機能障害のある患者

   投与量を減ずるか、投与間隔を延長し使用すること。横紋筋融解症があらわれることがある。,,

3. 9.2.3 腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者

   本剤とHMG-CoA還元酵素阻害薬を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、本剤を少量から投与開始するとともに、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。,

1. 9.3.1 肝障害のある患者

   投与しないこと。肝障害を悪化させることがある。

2. 9.3.2 肝機能検査に異常のある患者又は肝障害の既往歴のある患者

   肝機能検査値の異常変動があらわれるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。

投与しないこと。動物（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 67mgから開始するなど投与量に十分注意すること。特に腎機能については投与中も血清クレアチニン値を定期的に確認するなど注意すること。一般に肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい。
2. 9.8.2 スルホニル尿素系血糖降下薬（グリベンクラミド等）との併用により低血糖症（冷汗、強い空腹感、動悸等）があらわれるとの報告がある。

1. 11.1.1 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。,,,

2. 11.1.2 肝障害（頻度不明）

   肝炎や黄疸、AST、ALT等の著しい上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。異常が認められた場合には、減量又は中止等の適切な処置を講ずるとともに、少なくとも1カ月以内に肝機能検査を実施すること。
   なお、AST又はALTが継続して正常上限の2.5倍あるいは100単位を超えた場合には投与を中止すること。,

3. 11.1.3 膵炎（頻度不明）

   重度の腹痛、嘔気、嘔吐、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇等を特徴とする膵炎があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は空腹時に投与すると吸収が悪くなるため食後に服用するよう指導すること。

外国における「軽度の脂質代謝異常を有する2型糖尿病患者」を対象とした無作為化試験の結果、本剤投与群において膵炎及び静脈血栓塞栓症（肺塞栓症、深部静脈血栓症）の危険性がプラセボ投与群より高くなるとの報告がある¹⁾ 。

マウスの長期投与試験で雄の中間投与量群（60mg/kg）以上において肝細胞癌が、ラットの長期投与試験では、雄の中間投与量群（45mg/kg）以上において肝細胞癌と膵腺房細胞腫瘍及び精巣間細胞腫瘍が認められた。雌のラットとマウスでは、高投与量群（ともに200mg/kg）で肝細胞癌が認められた。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験
   〈フェノフィブラートカプセル67mg「KTB」〉

   フェノフィブラートカプセル67mg「KTB」とリピディルカプセル67を、クロスオーバー法によりそれぞれ3カプセル（フェノフィブラート201mg）健康成人男子に食後単回経口投与して血漿中の活性代謝物（フェノフィブリン酸）濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC_t、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾ 。

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUCt (μg・hr/mL)	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   フェノフィブラートカプセル67mg「KTB」	251.3±61.2	15.9±3.6	5.0±0.8	15.0±2.1
   リピディルカプセル67	249.0±42.1	15.7±3.6	5.2±1.2	14.6±1.6
   (Mean±S.D.,n=11)

   

   血漿中濃度並びにAUC_t、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人男性6例にフェノフィブラート錠160mg（80mg錠2錠、本剤100mgカプセル2カプセルに相当する用量）をクロスオーバー法にて空腹時又は食後30分に単回経口投与したとき、フェノフィブラートの活性代謝物であるフェノフィブリン酸のC_max及びAUC_0-120hr（平均値）は、空腹時投与では食後投与の約55%及び約79%であった³⁾ 。

フェノフィブラートの活性代謝物であるフェノフィブリン酸の血漿蛋白結合率は99%であった⁴⁾ 。

ヒト血漿中には主にフェノフィブリン酸が存在し、また、ヒト尿中にはフェノフィブリン酸とその還元体が主にグルクロン酸抱合体として排泄された⁴⁾ 。

健康成人男性にフェノフィブラート錠160mg（本剤100mgカプセル2カプセルに相当する用量）を食後単回経口投与したとき、投与後72時間までに投与量の64%が尿中に排泄された⁴⁾ 。なお、排泄経路は腎臓であることが報告されている⁵⁾ 。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   軽度^注2) 及び中等度^注3) の腎障害患者6例（各3例）にフェノフィブラートカプセル100mgに相当する用量を朝食後30分に単回経口投与したとき、活性代謝物であるフェノフィブリン酸の薬物動態パラメータは、以下のとおりであった⁶⁾ 。,

   注2) 血清クレアチニン値1.5～2.5mg/dL又はクレアチニンクリアランス40～60mL/min
   注3) 血清クレアチニン値2.5～4.0mg/dL又はクレアチニンクリアランス20～40mL/min

   腎障害患者の障害度	AUC0-∞ （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   軽度	202.7±82.3	8.2±4.2	6.0±1.2	25.5±2.2
   中等度	266.9±71.2	6.5±1.7	6.7±0.7	35.1±5.7
   （Mean±S.E., n=3）

ヒト肝ミクロソームを用いてフェノフィブリン酸のCYPの阻害について検討した結果、フェノフィブリン酸はCYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C19、2D6、2E1及び3A4による代謝は阻害しなかったが、CYP2C9による代謝を阻害し、そのIC₅₀は112μMであった⁴⁾ 。

• 〈フェノフィブラートカプセル100mg「KTB」〉

  フェノフィブラートカプセル100mg「KTB」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成18年11月24日付薬食審査発第1124004号）」に基づき、フェノフィブラートカプセル67mg「KTB」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた⁷⁾ 。

核内受容体 peroxisome proliferator-activated receptor α（PPARα）を活性化して種々の蛋白質の発現を調節することにより脂質代謝を総合的に改善させ、血清コレステロール濃度と血清トリグリセライド濃度を低下させるとともに、血清HDLコレステロールを上昇させる^8),9),10) 。

1. 18.1.1 コレステロール低下作用
   1. (1) LDL異化速度を亢進させる（ラット）¹¹⁾ 。
   2. (2) ステロールの胆汁中への排泄を促進させる（ラット）¹¹⁾ 。
   3. (3) 肝コレステロール合成を抑制する（ラット）¹²⁾ 。
2. 18.1.2 トリグリセライド低下作用
   1. (1) リポ蛋白リパーゼ活性を亢進させ、トリグリセライド消失速度を上昇させる（ラット）¹¹⁾ 。
   2. (2) 肝臓でのトリグリセライド生合成を抑制する（ラット）¹²⁾ 。
   3. (3) VLDLトリグリセライドの分泌を抑制する（ラット）¹³⁾ 。
3. 18.1.3 HDLコレステロール上昇作用

   HDLの主要構成蛋白であるアポA-I及びA-IIの産生を増加させる^14),15) （in vitro）。

高脂血症患者の血清総コレステロール及び血清トリグリセライドを有意に低下させ、HDLコレステロールを有意に上昇させた¹⁶⁾ 。

1. 18.2.1 血清総コレステロール低下作用

   正脂血ラット、フルクトース負荷及びコレステロール負荷ラット、コレステロール負荷ハムスターへの反復経口投与において、用量依存的に血清コレステロール濃度を低下させた^17),18) 。

2. 18.2.2 血清トリグリセライド低下作用

   正脂血ラットへの反復投与において、用量依存的に血清トリグリセライド濃度を低下させた¹⁹⁾ 。

3. 18.2.3 PCSK9 mRNA発現低下作用

   HepG2 細胞において、フェノフィブリン酸（フェノフィブラート活性代謝物）を処置することにより、用量依存的にPCSK9 mRNA発現量を低下させた¹⁹⁾ 。