医療用医薬品 詳細表示

1. 9.2.1 高度の腎機能障害のある患者

   投与しないこと。効果が期待できないことがある。

投与しないこと。肝障害を悪化させることがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で催奇形作用が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 重篤な肝障害（頻度不明）

   劇症肝炎等の重篤な肝障害、黄疸があらわれることがある。,,
   なお、使用実態下における安全性および有効性に関する調査において、肝障害（重篤症例）の発現頻度は0.09%であった［4,659例中4例］²⁾。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

ラットに長期間経口投与（50mg/kg/day（臨床用量の約17倍）、104週間）したところ、肝細胞癌が発生したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子（6例）にベンズブロマロン製剤（50mg錠）2錠（ベンズブロマロンとして100mg）^注1)を空腹時に単回経口投与した時の、未変化体及び6-ヒドロキシ体の薬物動態パラメータは以下の通りであった¹⁾。

   健康成人男子（6例）にベンズブロマロン製剤（50mg錠）2錠^注1)を空腹時に単回経口投与した時の未変化体及び6-ヒドロキシ体の薬物動態パラメータ

   	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	AUC0-∞ (μg・hr/mL)	t1/2 (hr)
   未変化体	2.3±0.8	2.7±1.0	15.9±3.3	5.4±1.9
   6-ヒドロキシ体	1.7±0.4	4.8±1.3	39.9±4.4	18.0±2.9
   （平均値±標準偏差）

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   ベンズブロマロン細粒10%「KO」とユリノーム錠50mgを、2剤2期のクロスオーバー法によりそれぞれ1g、又は2錠（ベンズブロマロンとして100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC_t、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾ 。

   	AUCt (μg・hr/mL)	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   ベンズブロマロン細粒10%「KO」 1g	21.06±6.99	3.36±0.64	2.7±0.8	2.7±0.7
   ユリノーム錠50mg 2錠	20.96±6.16	3.88±0.83	3.0±1.3	2.4±1.1
   （平均値±標準偏差）

   

   血漿中濃度並びにAUC_t、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.4.1 ヒトにおける成績
   1. (1) 健康成人男子（6例）にベンズブロマロン製剤（50mg錠）2錠（ベンズブロマロンとして100mg）^注1) を空腹時に単回経口投与した時の、血漿中及び尿中の主要代謝物は、6-ヒドロキシ体であった¹⁾ 。
   2. (2) 外国人患者にベンズブロマロン製剤100mg^注1) を経口投与した結果、胆汁中に2種類のヒドロキシ体が検出されたとの報告がある⁴⁾ 。
2. 16.4.2 in vitro試験の成績
   1. (1) ヒトP450発現系ミクロゾームを用いたin vitro試験において、ベンズブロマロンは主にCYP2C9によって代謝された¹⁾。
   2. (2) ヒト肝ミクロゾームを用いたin vitro阻害実験の結果、ベンズブロマロンは主にCYP2C9を阻害した¹⁾。

健康成人男子（6例）にベンズブロマロン製剤（50mg錠）2錠（ベンズブロマロンとして100mg）^注1)を空腹時に単回経口投与した時の、尿中6-ヒドロキシ体濃度は、投与0～24時間で平均約400～600ng/mLであり、投与後72時間までの6-ヒドロキシ体の尿中排泄率は、投与量の約1.2%であった¹⁾。また、投与後72時間まで、尿中に未変化体はほとんど検出されなかった¹⁾。

1. 17.1.1 有効性検証試験

   痛風及び高血圧症を伴う高尿酸血症を対象とし、尿酸合成阻害剤（アロプリノール錠100mg×3回/日）を対照薬とした二重盲検試験において、ベンズブロマロン錠（50mg×3回/日）の有用性が認められた⁵⁾ 。

   疾患名	有効率※%(有効例/症例数)
   	1日投与量
   	150mg
   痛風	72.2(13/18)
   高血圧症を伴う高尿酸血症	87.8(43/49)
   計	83.6(56/67)
   ※血清尿酸値正常化（6mg/dL以下）率

2. 17.1.2 一般臨床試験

   痛風あるいは高血圧症等の循環器疾患を伴う高尿酸血症患者44例を対象に、ベンズブロマロン細粒10%「KO」0.5gを1日1～3回（ベンズブロマロンとして50～150mg）14日間投与し、血清尿酸値の変動、安全性について検討した。その結果、投与前の血清尿酸値平均値8.54mg/dLから投与2週後には4.30mg/dLと有意な低下を示し、尿酸排泄作用が認められた。また、副作用及び原疾患の悪化は認められなかった^6),7) 。

ベンズブロマロンは、尿細管における尿酸の再吸収を特異的に抑制し、尿酸の尿中への排泄を促進させ、血清尿酸値を低下させると考えられる。

ベンズブロマロン製剤を痛風患者に投与した結果、血清尿酸値の低下と尿酸クリアランスの上昇を認めたが、クレアチニンクリアランスはほとんど変化しなかった。また、血清尿酸値の低下とほぼ平行する尿酸プールの縮小を認めたが、尿酸の一日産生量には著変はなかった。従って、ベンズブロマロンは尿酸の尿中への排泄を選択的に促進するものと考えられる⁸⁾。

糸球体で濾過された尿酸は、腎臓近位尿細管管腔側に存在する尿酸トランスポーター（URAT1）によって再吸収される⁹⁾。
ベンズブロマロン及びベンズブロマロンの主要代謝物である6-ヒドロキシ体は、URAT1による尿酸の取込みを阻害する^9),10)（in vitro）。
すなわち、ベンズブロマロン及び6-ヒドロキシ体はURAT1による尿酸の再吸収を抑制することにより、尿酸の尿中排泄を促進し、血中尿酸値を低下させるものと考えられる。