医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 出血傾向のある患者

   出血を助長するおそれがある。

2. 9.1.2 月経期間中の患者

   出血を助長するおそれがある。

肝機能異常を起こすことがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている ¹⁾ 。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。薬物動態スクリーニングによる検討結果より、高齢者（65歳以上）では本剤の血中濃度が非高齢者に比し高くなることが推定されている。また、国内で実施された臨床試験において、副作用は高齢者では192例中22例（11.5%）に、非高齢者では1048例中64例（6.1%）に認められた。

1. 11.1.1 肝炎（頻度不明）、肝機能障害（0.2%）、黄疸（頻度不明）

   肝炎、AST、ALT、Al-P、γ-GTP、LDHの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

変異原性については、培養細胞を用いた染色体異常試験の非代謝活性化法で陽性の結果が得られた。しかし、同試験の代謝活性化法で陰性であり、また別の培養細胞を用いた染色体異常試験及び他の変異原性試験（細菌を用いる復帰突然変異試験、マウスを用いた小核試験、哺乳類の培養細胞を用いた前進突然変異試験、ラット初代培養肝細胞を用いた不定期DNA試験）のいずれにおいても陰性であり、生体内で変異原性が発現する可能性は低い。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にラマトロバン製剤1回75mgを空腹時単回経口投与した際のC_max及びAUCは以下のとおりである²⁾ 。

   Cmax(ng/mL)	AUC(ng・h/mL)
   469.5±285.9	1688.4±881.6
   平均値±標準偏差、n=20

   また、健康成人にラマトロバン製剤1回25mg、50mg、100mg^注1) を空腹時単回経口投与した際の薬物動態パラメータは下表のとおりである。血漿中ラマトロバン濃度は、いずれの投与量においても投与後約2～3時間でC_maxに達した後、t_1/2約2時間で消失した³⁾ 。

   	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC0-t (ng・h/mL)	t1/2 (hr)
   25mg	103.7(1.64)	2.7(1.85)	440.8(1.79)	2.21(1.19)＊
   50mg	211.1(1.35)	2.3(1.59)	953.7(1.53)	2.03(1.24)
   100mg	237.2(1.83)	2.2(1.67)	1258.3(1.72)	2.33(1.20)
   幾何平均値（幾何標準偏差）、n=6、＊：n=3

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人（非高齢者）に1日2回朝・夕食後ラマトロバン製剤75、100mg^注1) を9日間反復経口投与した場合、又は高齢者（65～72歳、平均67.8歳）に1日2回朝・夕食後ラマトロバン製剤50mgを9日間反復経口投与した場合、いずれにおいても反復投与による薬物動態パラメータの変動及び蓄積性は認められていない^{3), 4),5)} 。
   
   

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   〈ラマトロバン錠50mg「KO」〉

   ラマトロバン錠50mg「KO」とバイナス錠50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ラマトロバンとして50mg）健康成人男子に絶食及び食後単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC_t、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾ 。

   〈絶食投与〉

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUCt (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   ラマトロバン錠 50mg「KO」	1234±408	330±152	2.3±1.0	2.8±1.4
   バイナス錠 50mg	1259±455	347±169	2.1±0.9	2.3±0.8
   (Mean±S.D.,n=16)

   

   〈食後投与〉

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUCt (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   ラマトロバン錠 50mg「KO」	1156±320	428±194	4.1±1.2	1.8±0.3
   バイナス錠 50mg	1189±352	430±152	3.9±1.1	1.9±0.6
   (Mean±S.D.,n=15)

   

   血漿中濃度並びにAUC_t、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈ラマトロバン錠75mg「KO」〉

     ラマトロバン錠75mg「KO」とバイナス錠75mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ラマトロバンとして75mg）健康成人男子に絶食及び食後単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC_t、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾ 。

     〈絶食投与〉

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUCt (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
     ラマトロバン錠 75mg「KO」	1722±887	467±244	2.3±1.0	2.8±1.4
     バイナス錠 75mg	1579±700	456±193	1.7±0.7	2.4±1.1
     (Mean±S.D.,n＝16)

     

     〈食後投与〉

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUCt (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
     ラマトロバン錠 75mg「KO」	1722±477	644±259	3.2±0.9	2.1±0.4
     バイナス錠 75mg	1705±418	672±184	3.1±1.0	2.6±1.1
     (Mean±S.D.,n=15)

     

     血漿中濃度並びにAUC_t、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人にラマトロバン製剤1回50mg^注1) を空腹時又は食後に単回投与した場合、食後投与によりAUCが空腹時投与時の88.8%（90%信頼区間：81.4～96.9%）と低下したが、臨床的には問題とならない程度であると考えられる³⁾ 。

1. 16.3.1 血漿タンパク結合率

   血漿タンパクと高い結合能を示しヒト血漿タンパクでは97～98%である。主にアルブミンと結合し、その結合は可逆的である¹⁾ 。

2. 16.3.2 組織内放射能濃度（ラット）

   雄ラットに¹⁴C標識ラマトロバン4.2mg/kgを経口投与すると、肝臓及び腎臓に高濃度に移行した。また、妊娠ラットに¹⁴C標識ラマトロバン5mg/kgを経口投与すると、胎児組織中に放射能の移行が認められたが、母体血中濃度と同程度かそれ以下であり、投与後24時間には最高値の約1/50に低下した¹⁾ 。

健康成人に経口投与した場合の主代謝経路はグルクロン酸抱合化であった。血中の主代謝物は未変化体のアシル型グルクロン酸抱合体であり、尿中にはその他にテトラヒドロカルバゾール環の1位又は6位水酸化、及びカルバゾール体が認められた⁸⁾ 。

健康成人に単回経口投与した場合、尿中への未変化体、代謝物の排泄は少なく、あわせて約8%である。したがって主な排泄経路は胆汁を介した糞中排泄と考えられる⁸⁾ 。

1. 16.6.1 高齢者

   薬物動態スクリーニングにより検討した結果、高齢者の全身クリアランスは非高齢者の78.9%（95%信頼区間：56.4～101.4%）と、非高齢者に比し低い傾向がみられた⁹⁾ 。

健康成人における検討の結果、ラマトロバンにジゴキシン及びマーロックス®を併用投与した場合、相互作用は認められなかった。テオフォリンを併用した場合は、テオフォリンの薬物動態は変動しなかったが、ラマトロバンの血中濃度が上昇した例もあった¹⁰⁾ 。また、ラマトロバンの非結合型分率は臨床血中濃度のサリチル酸により1.3～1.9倍上昇した（in vitro）¹¹⁾ 。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相比較試験

   アレルギー性鼻炎を対象としたテルフェナジンとの二重盲検比較試験において、ラマトロバン製剤150mg/日（分2）及びテルフェナジン120mg/日（分2）をそれぞれ4週間投与した際の中等度改善以上の改善率はラマトロバン群で67.4%（60/89例）、テルフェナジン群で43.0%（34/79例）となり、ラマトロバン群で有意に高値であった（Fisher：p=0.002）。

   副作用は95例中5例（5.3%）に認められ、主な副作用は眠気3件、動悸、胃のもたれ感、めまい感（ふらつき）及び軟便が各1件であった¹²⁾ 。

ラマトロバンは、鼻粘膜血管や血小板のトロンボキサンA₂（TXA₂）受容体に結合し、血管透過性亢進作用及び炎症性細胞浸潤に対して抑制作用を示す^13),14),15) 。また、好酸球などの炎症細胞上のプロスタグランジンD₂（PGD₂）受容体に結合することにより、炎症細胞の遊走や脱顆粒の抑制作用を示す^16),17),18) 。ラマトロバンは、これらTXA₂及びPGD₂の2つの受容体に結合することにより、抗アレルギー性鼻炎作用を示す。

能動感作モルモットの抗原誘発鼻粘膜血管透過性亢進モデルに対して、経口投与により血管透過性の亢進を有意に抑制する¹³⁾ 。

能動感作モルモットの抗原誘発鼻腔抵抗上昇モデルに対して、経口投与により鼻腔抵抗の上昇を有意に抑制する^19),20) 。

能動感作モルモットの抗原誘発鼻症状（くしゃみ、鼻かき）モデルに対して、経口投与によりくしゃみ、鼻かきの回数が減少する²⁰⁾ 。