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1. 9.1.1 過度に血圧の低い患者

   アムロジピン投与により、さらに血圧が低下するおそれがある。

2. 9.1.2 糖尿病の患者

   アトルバスタチン投与により、糖尿病を悪化させることがある。

3. 9.1.3 横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある以下の患者
   • 甲状腺機能低下症の患者
   • 遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者
   • 薬剤性の筋障害の既往歴のある患者
   • アルコール中毒の患者
     ,
4. 9.1.4 重症筋無力症又はその既往歴のある患者

   アトルバスタチン投与により重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   アムロジピンによる降圧に伴い腎機能が低下することがある。

2. 9.2.2 腎障害又はその既往歴のある患者

   アトルバスタチン投与による横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。

3. 9.2.3 腎機能検査値異常のある患者

   本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。アトルバスタチンとフィブラート系薬剤を併用すると、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。,

1. 9.3.1 肝代謝能が低下していると考えられる以下のような患者
   • 急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸

     投与しないこと。アトルバスタチンの血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、アトルバスタチンは主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある。,

2. 9.3.2 肝機能障害患者

   増量時には慎重に投与すること。アムロジピン高用量（10mg）において副作用の発現率が高まる可能性がある。本剤は主に肝で代謝されるため、血中濃度半減期の延長及び血中濃度-時間曲線下面積（AUC）が増大することがある。

3. 9.3.3 肝障害又はその既往歴のある患者（9.3.1に該当する患者を除く）

   アトルバスタチンは主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。アムロジピンの動物実験において、妊娠末期に投与すると妊娠期間及び分娩時間が延長することが認められている¹⁾。アトルバスタチンの動物実験において、出生児数の減少及び生存、発育に対する影響が認められ、胎児にも生存率低下と発育抑制が認められている。また、ラットに他のHMG-CoA還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎児の骨格奇形が報告されている。更に、ヒトでは、他のHMG-CoA還元酵素阻害剤で、妊娠3カ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある。

投与しないこと。アムロジピンはヒト母乳中に移行することが報告されている²⁾。アトルバスタチンの動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下しており、アムロジピン及びアトルバスタチンの血中濃度が増加することがある³⁾。
アムロジピンは低用量（2.5mg/日）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。
副作用が発現した場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。高齢者では、アトルバスタチン投与により横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。,

• 〈アムロジピン〉
  1. 11.1.1 劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（0.1%未満）、黄疸（0.1%未満）

     AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

  2. 11.1.2 無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（0.1%未満）、血小板減少（頻度不明）
  3. 11.1.3 房室ブロック（0.1%未満）

     徐脈、めまい等があらわれることがある。

  4. 11.1.4 横紋筋融解症（頻度不明）

     筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

• 〈アトルバスタチン〉
  1. 11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）、ミオパチー（頻度不明）

     筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。また、ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なCKの上昇があらわれた場合には投与を中止すること。,,,,

  2. 11.1.6 免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）

     近位筋脱力、CK高値、炎症を伴わない筋線維の壊死、抗HMG-CoA還元酵素（HMGCR）抗体陽性等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある。

  3. 11.1.7 劇症肝炎（頻度不明）、肝炎（頻度不明）、肝機能障害（0.1%未満）、黄疸（頻度不明）

  4. 11.1.8 過敏症（頻度不明）

     血管神経性浮腫、アナフィラキシー反応、蕁麻疹を含む過敏症状があらわれたとの報告がある。

  5. 11.1.9 無顆粒球症（頻度不明）、汎血球減少症（頻度不明）、血小板減少症（頻度不明）

  6. 11.1.10 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）

     水疱性発疹があらわれたとの報告がある。

  7. 11.1.11 高血糖（0.1%未満）、糖尿病（頻度不明）

  8. 11.1.12 間質性肺炎（頻度不明）

     長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  9. 11.1.13 重症筋無力症（頻度不明）

     重症筋無力症（眼筋型、全身型）が発症又は悪化することがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

因果関係は明らかでないが、アムロジピンによる治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。

1. 16.1.1 アムロジピン・アトルバスタチン配合剤の成績
   1. (1) 健康成人16例ずつにアムロジピン・アトルバスタチン配合剤（アムロジピン2.5mg/アトルバスタチン5mg又はアムロジピン5mg/アトルバスタチン10mg）をそれぞれ空腹時に単回投与したときのアムロジピン、アトルバスタチン未変化体及び主代謝物であるアミド結合位置のベンゼン環の2位の水酸化体（M-2）の薬物動態パラメータを表に示した。アムロジピン及びアトルバスタチンのC_max及びAUCは投与量に応じて増加し、両薬剤のT_max及びアムロジピンのT_1/2は投与量に依存せず同様の値を示した。健康成人16例にアムロジピン・アトルバスタチン配合剤（アムロジピン5mg/アトルバスタチン10mg）を空腹時及び食後に単回投与した結果、アムロジピンの薬物動態に食事による大きな影響は認められず、アトルバスタチンのC_maxは食事により低下するもののAUCは影響を受けなかった。なお、日本人と外国人においてアムロジピン・アトルバスタチン配合剤投与時のアムロジピン及びアトルバスタチンの薬物動態を比較した結果、両薬剤の薬物動態に民族差は認められなかった^5),6)。

      健康成人におけるアムロジピン・アトルバスタチン配合剤単回投与時の薬物動態パラメータ

      アムロジピン・アトルバスタチン配合剤投与量	薬物名	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC0-Tlast （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
      2.5mg/5mg （N=16）	アムロジピン	1.46±0.347	6.3±1.2	55.4±19.9	43.5±10.6
      	アトルバスタチン	1.42±0.708	1.0±1.4	9.51±4.77	NC
      	M-2	0.568±0.295	5.5±3.1	9.11±4.67	NC
      5mg/10mg （N=16）	アムロジピン	3.15±0.545	6.6±1.0	125±31.8	43.2±6.6
      	アトルバスタチン	3.61±1.54	1.0±0.7	21.4±8.73	11.0±3.6注1）
      	M-2	1.57±0.943	2.6±2.8	21.4±10.7	NC
      Cmax：最高血漿中濃度、Tmax：最高血漿中濃度到達時間 AUC0-Tlast：血漿中濃度-時間曲線下面積、T1/2：血漿中濃度半減期、NC：算出せず 算術平均値±標準偏差、注1）N=8

   2. (2) 生物学的同等性

      健康成人（4試験の合計170例）にアムロジピン・アトルバスタチン配合剤（アムロジピン/アトルバスタチンとして2.5mg/5mg、2.5mg/10mg、5mg/5mg又は5mg/10mgを含有）1錠と、アムロジピン錠（アムロジピン・アトルバスタチン配合剤と同量のアムロジピンを含有）及びアトルバスタチン錠（アムロジピン・アトルバスタチン配合剤と同量のアトルバスタチンを含有）各1錠を空腹時に単回投与した結果、アムロジピン・アトルバスタチン配合剤投与とアムロジピン錠及びアトルバスタチン錠の併用投与は生物学的に同等であった^7),8),9),10)。アムロジピン・アトルバスタチン配合剤投与時のアムロジピン及びアトルバスタチンの薬物動態パラメータを表に示した（外国人データを含む）。

      生物学的同等性試験におけるアムロジピン・アトルバスタチン配合剤単回投与時の薬物動態パラメータ

      アムロジピン・アトルバスタチン配合剤投与量	アムロジピン		アトルバスタチン
      	Cmax （ng/mL）	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	AUCt （ng・hr/mL）
      2.5mg/5mg （N=36）	1.26	50.5	1.40	11.5
      2.5mg/10mg （N=40）	1.18	50.4	3.31	24.9
      5mg/5mg （N=39）	3.32	125	1.34	8.84
      5mg/10mg （N=55）	2.84	124	3.18	21.3
      Cmax：最高血漿中濃度、AUCt：血漿中濃度-時間曲線下面積 調整済み幾何平均値

2. 16.1.2 アムロジピンとアトルバスタチン併用投与での成績
   1. (1) 単回投与

      健康成人25例にアムロジピン10mg及びアトルバスタチン80mg^注2）の併用と、各製剤を単独で単回投与した結果、アムロジピンの薬物動態に対するアトルバスタチン併用投与の影響は認められなかった。アトルバスタチンのAUC_0-∞はアムロジピン併用投与時に18%増加したが、C_maxに対する影響は認められなかった¹¹⁾（外国人データ）。

   2. (2) 反復投与

      健康成人16例にアムロジピン10mg及びアトルバスタチン80mg^注2）の併用と、アトルバスタチン80mgを単独で1日1回8日間反復投与した結果、アトルバスタチンのC_maxに対するアムロジピン併用投与の影響は認められず、AUC_0-Tlastは16%増加したが有意差は認められなかった¹²⁾（外国人データ）。
      注2）アトルバスタチンの国内承認用量は、高コレステロール血症では1日20mgまで、家族性高コレステロール血症では1日40mgまでである。

3. 16.1.3 アムロジピン単独投与での成績

   健康成人6例にアムロジピン2.5mgを1日1回14日間反復投与した場合の血清中濃度は投与開始6日目以降に定常状態に達した。最終投与日（14日目）のC_max及びAUC_0-24hrはそれぞれ3.5ng/mL及び61.8ng・hr/mLであり、初回投与時（1.4ng/mL及び19.3ng・hr/mL）の約3倍であった。投与中止後、血清中濃度は漸減し、投与中止5日目には0.24ng/mLとなった¹³⁾。

4. 16.1.4 アトルバスタチン単独投与での成績

   健康成人6例にアトルバスタチン10mg及び20mgを1日1回朝食後7日間反復投与した結果、血漿中薬物濃度は投与開始後4日目までに定常状態に到達した。また、1日目と7日目の血漿中薬物濃度を比較すると、20mg投与群で上昇しているものの有意な差ではなく、蓄積性は認められなかった¹⁴⁾。

5. 16.1.5 生物学的同等性試験
   • アマルエット配合錠3番「サンド」

     アマルエット配合錠3番「サンド」とカデュエット配合錠3番を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして5mg、アトルバスタチンとして5mg）健康成人男性に絶食下単回経口投与して血漿中アムロジピン及びアトルバスタチン濃度を測定した。得られたアムロジピン及びアトルバスタチンの薬物動態パラメータ（AUC_t、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁵⁾。
     
     

     

   • 薬物動態パラメータ（アムロジピン）

     	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
     アマルエット配合錠 3番「サンド」	87.63±23.44	2.4630±0.5333	6.73±0.98	38.88±8.49
     カデュエット配合錠 3番	89.97±25.66	2.5089±0.6174	6.53±1.04	38.10±7.45
     （Mean±S.D., n=30）

   • 

     薬物動態パラメータ（アトルバスタチン）

     	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
     アマルエット配合錠 3番「サンド」	13.33±4.97	1.7466±0.8162	0.80±0.48	12.04±2.93
     カデュエット配合錠 3番	13.57±4.57	1.6898±0.6612	0.91±0.89	12.00±3.62
     （Mean±S.D., n=30）

   • アマルエット配合錠4番「サンド」

     アマルエット配合錠4番「サンド」とカデュエット配合錠4番を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして5mg、アトルバスタチンとして10mg）健康成人男性に絶食下単回経口投与して血漿中アムロジピン及びアトルバスタチン濃度を測定した。得られたアムロジピン及びアトルバスタチンの薬物動態パラメータ（AUC_t、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁶⁾。

     

     薬物動態パラメータ（アムロジピン）

     	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
     アマルエット配合錠 4番「サンド」	89.23±15.07	2.6067±0.3284	6.33±1.37	43.00±11.56
     カデュエット配合錠 4番	94.64±17.30	2.7455±0.4570	6.27±1.34	41.13±8.07
     （Mean±S.D., n=30）

     

     薬物動態パラメータ（アトルバスタチン）

     	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
     アマルエット配合錠 4番「サンド」	26.84±7.74	4.1982±1.4189	1.14±0.69	10.77±2.32
     カデュエット配合錠 4番	28.19±11.99	4.3683±2.0086	1.13±0.88	10.78±2.41
     （Mean±S.D., n=30）

     なお、血漿中濃度並びにAUC、C_max等の薬物動態パラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 アムロジピン単独投与での成績

   アムロジピンのヒト血漿蛋白との結合率は97.1%（in vitro）であった¹⁷⁾。

2. 16.3.2 アトルバスタチン単独投与での成績

   ヒト血漿を用いたin vitroの実験で、アトルバスタチンの血漿蛋白結合率は95.6～99.0%以上を示した¹⁸⁾。

健康成人6例にアトルバスタチン10mg及び40mgを単回投与したとき、血漿中にアミド結合位置のベンゼン環の4位の水酸化体（M-1）及び2位の水酸化体（M-2）の2種類が確認されているが、血漿中主活性代謝物はM-2であった¹⁹⁾。アトルバスタチンの主要代謝臓器は肝臓であり、M-1及びM-2はCYP3A4によって生成することが明らかにされている²⁰⁾。

1. 16.5.1 アムロジピン単独投与での成績

   アムロジピン2.5mg又は5mgを健康成人6例に単回経口投与した場合の投与後6日目までの尿中累積排泄率は、いずれの用量においても約8%であった。またアムロジピン2.5mgを1日1回14日間反復投与した場合の尿中排泄率は投与開始6日目でほぼ定常状態に達し、6日目以降の1日当たりの未変化体の尿中排泄率は6.3～7.4%であった¹³⁾。
   健康成人2例に¹⁴C-標識アムロジピン15mgを単回経口投与した場合、投与12日目までに投与放射能の59.3%は尿中、23.4%は糞中に排泄され、尿中放射能の9%は未変化体であり、その他に9種の代謝物が認められた²¹⁾（外国人データ）。
   なお、これら代謝物にはアムロジピンをしのぐ薬理作用は認められていない²¹⁾。

2. 16.5.2 アトルバスタチン単独投与での成績

   健康成人に¹⁴C-アトルバスタチンを投与したとき、放射能の尿中排泄率は極めて低く（＜2%）、糞中に未変化体、M-1及びM-2がそれぞれ糞中放射能の8.3%、11.7%及び18.2%排泄された。更に、¹⁴C-アトルバスタチンを用いたヒト胆汁中排泄試験では、投与された放射能の43.7～70.2%が胆汁中に排泄され、未変化体のほかにM-1、M-2及びM-2のグルクロン酸抱合体が同定された²²⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能正常者6例及び腎機能障害者14例にアトルバスタチン10mgを1日1回14日間反復投与したとき、腎機能障害は、アトルバスタチンの薬効及び体内動態に影響を及ぼさなかった²³⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者
   1. (1) アムロジピン単独投与での成績

      肝硬変患者（Child分類A,B）5例にアムロジピン2.5mgを単回投与した結果、健康成人に比し、投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、T_1/2、AUC_0-∞はやや高値を示したが有意差は認められなかった²⁴⁾。

   2. (2) アトルバスタチン単独投与での成績

      健康成人及び肝硬変患者8例ずつにアトルバスタチン10mgを1日1回14日間反復投与したとき、肝硬変患者では健康成人に比べてChild-Pugh A患者及びChild-Pugh B患者において、C_maxではそれぞれ5.5倍及び14.4倍、AUC_0-24hrではそれぞれ4.4倍及び9.8倍の増加、T_maxではいずれも1/2の短縮が認められたがT_1/2はほとんど変化しなかった。また、血清脂質に対する作用には差がなかった²⁵⁾（外国人データ）。,,

3. 16.6.3 高齢者
   1. (1) アムロジピン単独投与での成績

      高齢高血圧患者6例（平均年齢79.7歳）にアムロジピン5mgを単回、及び8日間反復投与した結果、若年健康者（平均22.3歳）に比し、C_max、AUC_0-48hrは有意に高値を示したが、T_1/2に有意差は認められなかった³⁾。

   2. (2) アトルバスタチン単独投与での成績

      健康高齢者（66～73歳）6例及び若年者（20～22歳）6例に、アトルバスタチン10mgを空腹時に単回投与した結果、高齢者は若年者に比べてC_max及びAUC_0-∞は約2倍に増加したが、T_max及びT_1/2に差は認められなかった²⁶⁾。

• アマルエット配合錠1番「サンド」

  アマルエット配合錠1番「サンド」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号）」に基づき、アマルエット配合錠3番「サンド」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた²⁷⁾。

• アマルエット配合錠2番「サンド」

  アマルエット配合錠2番「サンド」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号）」に基づき、アマルエット配合錠4番「サンド」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた²⁸⁾。

• 1. 17.1.1 海外第Ⅲ相試験

     高血圧症と高脂血症を併発している患者1660例を対象とした二重盲検試験において、アムロジピンとアトルバスタチンの併用投与（5mg+10mg、5mg+20mg、5mg+40mg、5mg+80mg、10mg+10mg、10mg+20mg、10mg+40mg、10mg+80mg）^注）とアムロジピン単独投与（5mg、10mg）又はアトルバスタチン単独投与（10mg、20mg、40mg、80mg）^注）を比較した。投与8週後のSBP降圧作用及びLDL-C低下作用は以下のとおりであり、アムロジピン及びアトルバスタチンを併用投与した場合でも、アムロジピンのSBP降圧作用及びアトルバスタチンのLDL-C低下作用に臨床上問題となる影響は認められなかった。

     アトルバスタチンがアムロジピンのSBP降圧作用に及ぼす影響

     パラメータ/解析			アトルバスタチン
     			0mg	10mg	20mg	40mg	80mg
     アムロジピン	5mg	平均変化量（mmHg）	-12.6	-13.6	-15.3	-12.8	-12.6
     		アムロジピン単独投与との差	－	-1.0	-2.7	-0.2	0.1
     	10mg	平均変化量（mmHg）	-16.5	-15.9	-16.0	-16.5	-17.5
     		アムロジピン単独投与との差	－	0.6	0.5	0.0	-1.1

     アムロジピンがアトルバスタチンのLDL-C低下作用に及ぼす影響

     パラメータ/解析			アトルバスタチン
     			10mg	20mg	40mg	80mg
     アムロジピン	0mg	平均変化率（%）	-33.5	-39.5	-43.1	-47.0
     	5mg	平均変化率（%）	-39.0	-42.2	-44.9	-48.2
     		アトルバスタチン単独投与との差	-5.5	-2.8	-1.8	-1.2
     	10mg	平均変化率（%）	-36.6	-38.6	-43.2	-49.2
     		アトルバスタチン単独投与との差	-3.2	0.9	-0.2	-2.2
     注）アトルバスタチンの国内承認用量は、高コレステロール血症では1日20mgまで、家族性高コレステロール血症では1日40mgまでである。

     副作用の発現率は、アトルバスタチン群（18%）及びプラセボ群（17%）と比較して、アムロジピン+アトルバスタチン群及びアムロジピン群で10%程度高かったが、アムロジピン+アトルバスタチン群（29%）とアムロジピン群（27%）の発現率は同程度であった。アムロジピン+アトルバスタチン群で認められた主な副作用は、末梢性浮腫（8.1%）、頭痛（3.6%）、浮動性めまい（2.1%）及びγ-GTP増加（1.8%）であった²⁹⁾（外国人データ）。

• 〈高血圧症〉
  1. 17.1.2 国内臨床試験

     本態性高血圧症に対する有効率（「下降」以上、判定不能例は除く）は85.8%（467/544例）であった。また、腎障害を伴う高血圧症に対しては80.0%（28/35例）、重症高血圧症に対しては88.9%（8/9例）の有効率を示した^{30),31),32),33),34),35),36)}。

  2. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     アムロジピンとして5mgを1日1回8週間投与後に、収縮期血圧が140mmHg以上を示す患者305例を2群に分けて、アムロジピンとして10mg又は5mgを1日1回8週間投与したときの収縮期血圧のベースラインからの変化量の平均値は、10mg群で13.7mmHgの低下、5mg群で7.0mmHgの低下であり、両群間に統計的に有意な差がみられた。
     臨床検査値異常を含む副作用の発現率は、5mg群では3.9%（6/154例）に、10mg群では9.9%（15/151例）に認められた。高用量（10mg）投与時に浮腫が高い頻度で認められ、10mg群で3.3%であった。
     さらに、継続試験として実施した長期投与試験でアムロジピンとして10mgを1日1回通算して52週間投与した際、収縮期血圧のベースラインからの変化量の平均値は、15.6mmHgの低下を示した^37),38)。

• 〈高コレステロール血症〉
  1. 17.1.4 国内後期第Ⅱ相試験

     高脂血症患者243例を対象に、アトルバスタチンを1日1回夕食後12週間投与した際の血清脂質改善作用の用量反応関係及び安全性を4用量（2.5mg、5mg、10mg又は20mg）による二重盲検群間比較法により実施した。アトルバスタチン5～20mgを1日1回夕食後に投与した際の血清脂質値の変化率及び総コレステロール＜220mg/dLとなった症例の割合（総コレステロール＜220mg/dL割合）、LDL-コレステロール＜150mg/dLとなった症例の割合（LDL-コレステロール＜150mg/dL割合）は下記の通りである^39),40)。

     用量 （mg）	例数	総コレステロール （%）	トリグリセリド （%）	HDL-コレステロール （Δmg/dL）
     5	51	-25.0	-19.7	3.2
     10	51	-30.2	-16.7	5.2
     20	52	-33.8	-12.0	6.1

     用量 （mg）	例数	LDL-コレステロール （%）	総コレステロール ＜220mg/dL割合（%）	LDL-コレステロール ＜150mg/dL割合（%）
     5	51	-32.0	56.9	74.5
     10	51	-39.6	72.5	86.3
     20	52	-49.5	86.5	90.4

     副作用及び関連性が否定されなかった臨床検査値異常変動の発現率はそれぞれ5.0～12.1%及び33.3～46.6%であり、臨床検査値異常変動発現率が20mg群でやや高かったものの、用量依存性は認められなかった。主な副作用は胃部不快感2例（2.5mg, 10mg各1例）、一般的全身症状2例（2.5mg, 20mg各1例）であった。なお、重篤な副作用及び臨床検査値異常変動の発現は認められなかった。

• 〈家族性高コレステロール血症〉
  1. 17.1.5 家族性高コレステロール血症患者ヘテロ対象試験（国内）

     家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者24例にアトルバスタチン10mgを8週間投与し、その後、8週間毎に20mg、40mgへと漸増し検討した。その結果、10mg及び40mgで総コレステロールはそれぞれ-31.8%、-41.1%、LDL-コレステロールはそれぞれ-37.7%、-48.3%と低下し増量効果が得られた⁴¹⁾。副作用は16.7%（4/24例）、関連性が否定されなかった臨床検査値異常変動は41.7%（10/24例）に認められた。主な副作用は、軟便傾向・軟便（2例）であった。なお、重篤な副作用及び臨床検査値異常変動の発現は認められなかった。

  2. 17.1.6 家族性高コレステロール血症患者ホモ対象試験（国内）

     LDL-アフェレーシスを施行している家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者9例に、アトルバスタチン10mgを8週間投与し、その後20mg（8週間）、40mg（8～20週）へと漸増投与した⁴²⁾。その結果、6例で総コレステロールが-31.4～-4.9%、LDL-コレステロールが-39.3～-4.6%と低下した。他の3例では総コレステロールが1.2～15.2%、LDL-コレステロールが3.1～11.8%と増加した。低下が認められた症例のうち4例ではアトルバスタチン投与前に2剤以上を併用した薬物療法とほぼ同程度の総コレステロール及びLDL-コレステロール低下が認められた。副作用は11.1%（1/9例）、関連性が否定されなかった臨床検査値異常変動は44.4%（4/9例）に認められ、副作用は、右手しびれ（感）であった。なお、重篤な副作用及び臨床検査値異常変動の発現は認められなかった。

1. 18.1.1 アムロジピンは細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのCa²⁺の流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。カルシウム拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている^43),44)。
2. 18.1.2 アトルバスタチンは血液中のコレステロール量を調節する主要臓器である肝臓のHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、アトルバスタチンと同程度の活性を有する代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制する。その結果、アトルバスタチンは肝臓のLDL受容体数を増加させ、かつリポ蛋白分泌を抑制することにより血中脂質量を低下させる。また、アトルバスタチンは血中脂質動態を改善して、高コレステロール血症に伴う動脈硬化の発症を抑制する⁴⁵⁾。

各種高血圧病態モデル（高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラット・イヌ）においてアムロジピン単回投与により持続的な降圧作用が認められ、連続投与によっても耐性は生じなかった⁴⁶⁾。

食塩感受性Dahlラットにアムロジピンを10週間以上連続投与することにより、加齢に伴う血圧上昇及び腸間膜動脈の石灰沈着、フィブリン沈着等の血管病変が抑制された⁴⁷⁾。脳卒中易発症高血圧ラットにアムロジピン3mg/kg/日を連続投与することにより、血圧上昇の抑制及び延命効果が認められた。また、心筋の線維化、腎の増殖性動脈炎、糸球基底膜肥厚、尿細管萎縮等の病変の発生も明らかに抑制された⁴⁸⁾。

摘出ラット心臓において、虚血/再灌流時の心筋保護作用を調べた結果、アムロジピン投与群では対照群に比べて心収縮力の回復が促進され、組織内Ca²⁺量の増加が抑制された。組織内ATP量及びクレアチンリン酸量の回復も促進され、心筋保護作用が示された⁴⁹⁾。
ネコ血液灌流摘出心臓において、左室dp/dt及び左室収縮期圧は低下し、心筋酸素消費量も減少した⁵⁰⁾。

ヒト肝癌細胞由来HepG2細胞において、アトルバスタチンはコレステロールの生合成経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、酢酸からのコレステロール合成を濃度依存的に抑制した⁵¹⁾。更にアトルバスタチンは経口投与により、ラットの肝コレステロール合成を類薬と比較して長く抑制した⁵²⁾。

1. 18.6.1 コレステロール低下作用

   コレステロール負荷ウサギ及びコレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンは経口投与により血漿総コレステロール値を低下させるとともに、LDL-コレステロール値及び血漿アポB値を低下させた^53),54)。LDL受容体欠損マウス及びWHHLウサギにおいて、アトルバスタチンは血漿総コレステロール値及びLDL-コレステロール値を低下させた^55),56)。

2. 18.6.2 トリグリセリド低下作用

   コレステロール負荷ミニブタ及びショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンは血中トリグリセリド値を低下させた^54),57)。

コレステロール負荷内皮傷害ウサギ及びWHHLウサギにおいて、アトルバスタチンは動脈硬化病変面積及び血管壁コレステロール含量を低下させた^53),56)。

ラット肝ミクロソームにおいて、ヒトにおける主代謝物であるアミド結合位置のベンゼン環の4位の水酸化体（M-1）及び2位の水酸化体（M-2）は、アトルバスタチンと同程度のHMG-CoA還元酵素阻害活性を示した⁵⁸⁾。

HepG2細胞において、アトルバスタチンは細胞内コレステロール含量を低下させるとともに、肝LDL受容体mRNA発現量及び肝LDL受容体活性を増加させ、アポB分泌量及びトリグリセリド分泌量を低下させた^59),60)。正常モルモットにおいて、アトルバスタチンは肝LDL受容体活性を増加させるとともに、アポB分泌量を低下させた⁶¹⁾。コレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンはVLDL-アポB産生速度を低下させた⁵⁴⁾。LDL受容体欠損マウスにおいて、アトルバスタチンはコレステロール分泌速度を低下させた⁵⁵⁾。ショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンはトリグリセリド分泌速度を低下させた⁵⁷⁾。