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1. 9.1.1 血小板数50,000/mm³未満の患者

   重篤な胃腸出血が発現するおそれがある。

2. 9.1.2 高リスク骨髄異形成症候群の患者

   重篤な副作用が発現するおそれがある。

3. 9.1.3 進行した悪性腫瘍の患者

   重篤な副作用が発現するおそれがある。

1. 9.2.1 高度腎機能障害のある患者

   投与しないこと。腎機能が悪化するおそれがある。

2. 9.2.2 腎機能障害のある患者及び腎機能を低下させる薬剤を投与中の患者

   腎機能が悪化するおそれがある。

1. 9.3.1 高度（Child-Pugh分類クラスC）の肝機能障害のある患者

   投与を避けることが望ましい。また、血中濃度の上昇が報告されている。,

2. 9.3.2 軽度（Child-Pugh分類クラスA）及び中等度（Child-Pugh分類クラスB）の肝機能障害のある患者

   肝機能障害が悪化するおそれがある。また、血中濃度の上昇が報告されている。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットにおいて、高用量で胎児の骨格変異の発現頻度（100mg/kg/日）及び死産児数（90mg/kg/日）が増加したとの報告がある。動物実験において、胎児へ移行したとの報告がある（ラット・30mg/kg投与・母体の15%量の移行、ウサギ・40mg/kg投与・母体の1.2%量の移行）。

授乳しないことが望ましい。ラットで母乳中へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 デフェラシロクス懸濁用錠の海外臨床試験において、小児患者に投与した場合、小児患者の曝露量の方が成人の曝露量に比べて約20～30%低かったとの報告がある。
2. 9.7.2 小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
3. 9.7.3 小児の投与量については、体重の変化を考慮すること。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。重篤な副作用が発現するおそれがある。なお、海外において、デフェラシロクス製剤の投与によって、消化器症状（特に下痢）が高齢者で多くあらわれることが報告されている。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   血管神経性浮腫、アナフィラキシー等の異常があらわれることがある。

2. 11.1.2 急性腎障害（頻度不明）、腎尿細管障害（ファンコニー症候群、尿細管壊死）（0.1%～1%未満）
3. 11.1.3 肝炎（0.1%～1%未満）、肝不全（頻度不明）

   肝硬変や多臓器不全等を合併している患者で、肝不全が認められている。

4. 11.1.4 消化管穿孔（頻度不明）、胃潰瘍（多発性潰瘍を含む）、十二指腸潰瘍、胃腸出血（いずれも0.1%～1%未満）
5. 11.1.5 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 聴力障害（難聴）（0.1%～1%未満）

7. 11.1.7 水晶体混濁（初期の白内障）（0.1%～1%未満）、視神経炎（0.01%～0.1%未満）

1. 15.1.1 因果関係は明らかではないが、デフェラシロクス製剤の投与中に好中球減少、血小板減少、貧血増悪等の血球減少が、主として骨髄不全を合併しやすい血液疾患患者においてあらわれたとの報告がある。本剤投与中は、定期的に血液検査を行い、原因が明らかでない血球減少があらわれた場合には休薬すること。本剤による治療の再開については、血球減少の原因が本剤以外の要因であることが判明した場合とすること。
2. 15.1.2 類薬であるデフェロキサミンと1日500mg以上（経口）のビタミンCとの併用では、心機能の低下がみられたとの報告がある。

• 〈輸血による鉄過剰症〉

  輸血による鉄過剰症患者（26例）にデフェラシロクス懸濁用錠5～30mg/kgを単回及び1日1回7日間反復経口投与したとき、血漿中デフェラシロクス濃度は以下の図のように推移した⁵⁾ 。反復投与時には投与開始4日でほぼ定常状態に到達し、AUC_0-24の比から求めた累積率は1.2～2.3であった。

  

  輸血による鉄過剰症患者にデフェラシロクス懸濁用錠を単回及び1日1回7日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータ

  	投与量 （mg/kg）	Tmax （hr）	Cmax （μmol/L）	AUC0-24 （μmol・hr/L）	T1/2 （hr）
  単回投与	5（n=6）	2.0［0.9～3.0］	20.4±6.1	190±91	8.5±3.4
  	10（n=7）	3.0［1.0～4.0］	53.3±18.7	535±137	17.1±4.7
  	20（n=6）	4.0［1.0～10.0］	112±29	1,270±370	20.5±4.9
  	30（n=7）	3.0［2.0～4.0］	119±40	1,450±420	18.9±9.8※
  反復投与	5（n=6）	1.5［1.0～4.0］	27.4±10.7	345±236	17.5±7.2
  	10（n=7）	3.0［1.1～10.0］	67.3±22.2	848±442	20.5±7.5
  	20（n=6）	3.4［1.0～4.2］	119±14	1,510±190	21.4±7.2
  	30（n=7）	4.0［1.0～10.0］	224±100	3,620±2,760	19.5±4.9
  Tmaxは中央値［最小値～最大値］を、それ以外は平均値±標準偏差を示す。 ※　n=6

• 〈健康成人〉

  健康成人（96例）にデフェラシロクス懸濁用錠1,500mg及びデフェラシロクス顆粒900mgを空腹時単回経口投与したときの薬物動態をクロスオーバー法により比較した。懸濁用錠1,500mgに対する顆粒900mgのC_max及びAUC_lastの対数値の平均値の差の90%信頼区間は、いずれもlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり生物学的に同等であった⁶⁾ 。
  本剤はデフェラシロクスのバイオアベイラビリティが高められた製剤であり、本剤の12mg/kgはデフェラシロクス懸濁用錠の20mg/kgに相当することが生物学的同等性試験により確認されている。

  

  健康成人にデフェラシロクス懸濁用錠及び顆粒を単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

  	Tmax （hr）	Cmax （μmol/L）	AUClast （μmol・hr/L）	T1/2 （hr）
  デフェラシロクス懸濁用錠1,500mg（n=96）	4.0［1.0～8.0］	97.1±24.8	1,810±561	23.4±34.4※
  デフェラシロクス顆粒900mg（n=95）	3.0［1.5～8.0］	116±31.4	1,720±452	18.1±9.69
  Tmaxは中央値［最小値～最大値］を、それ以外は平均値±標準偏差を示す。 ※　n=89

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（24例）にデフェラシロクス顆粒1,200mgを低脂肪食もしくは高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時に対するC_maxの幾何平均比はそれぞれ0.89及び0.96、AUC_lastの幾何平均比はそれぞれ0.91及び1.19であった⁷⁾ 。また、健康成人（24例）にデフェラシロクス顆粒1,200mgをアップルソースもしくはヨーグルトに混和して単回経口投与したとき、空腹時に水で投与した時に対するC_maxの幾何平均比はそれぞれ0.97及び0.98、AUC_lastの幾何平均比はそれぞれ1.01及び1.00であった⁷⁾ （外国人のデータ）。（本剤の承認された用法及び用量は、デフェラシロクスとして12mg/kgを1日1回である。）

2. 16.2.2 バイオアベイラビリティ

   健康成人（17例）にデフェラシロクス懸濁用錠375mg（約5mg/kg）を単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは73.5%であった⁸⁾ （外国人のデータ）。

デフェラシロクスの血漿蛋白結合率は約99%であり、主な結合蛋白は血清アルブミンである^9),10) （in vitro）。
健康成人（17例）にデフェラシロクス130mgを静脈内投与したときの分布容積は14Lであった⁸⁾ （外国人のデータ）。

デフェラシロクスは主にUGT1A1及びUGT1A3によりグルクロン酸抱合を受け、また一部CYP1A2及びCYP2D6により酸化代謝を受ける^11),12) （in vitro）。
βサラセミア患者（5例）に［¹⁴C］デフェラシロクス懸濁用錠1,000mg（約15mg/kg）を経口投与したとき、血漿中放射能の大部分は未変化体（総放射能のAUCの約90%）であり、血漿中に認められた主代謝物はデフェラシロクスのアシルグルクロン酸抱合体（総放射能のAUCの約3%）であった¹³⁾ 。尿及び糞中に排泄された放射能の多くは未変化体であり、酸化代謝物はわずかであった（投与量の約8%）（外国人のデータ）。

βサラセミア患者（5例）に［¹⁴C］デフェラシロクス懸濁用錠1,000mg（約15mg/kg）を経口投与したとき、投与後168時間までに投与量の約84%が糞中に排泄され、約8%が尿中に排泄された¹³⁾ （外国人のデータ）。

（参考）［¹⁴C］デフェラシロクス10mg/kgを静脈内投与したラットから投与後24時間までに排泄された胆汁を、別のラットに十二指腸内投与したところ、胆汁中に排泄された放射能の約39%が投与後48時間までに再吸収された。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   軽度（Child-Pugh分類クラスA）、中等度（Child-Pugh分類クラスB）の肝機能障害を有する患者（それぞれ6例）にデフェラシロクス懸濁用錠を単回経口投与したときのAUCは、健康成人（6例）に比べそれぞれ1.2倍及び1.8倍に増加した。高度（Child-Pugh分類クラスC）の肝機能障害を有する患者は1例のみであったが、AUCは健康成人の2.8倍であった¹⁴⁾ （外国人のデータ）。,,

1. 17.1.1 国内第I相臨床試験

   輸血による鉄過剰症患者（26例）にデフェラシロクス懸濁用錠5～30mg/kgを1日1回7日間反復経口投与したとき、尿及び糞中への鉄排泄は以下の通りであった⁵⁾ 。

   デフェラシロクス懸濁用錠を1日1回7日間反復経口投与時の鉄排泄

   投与量 （mg/kg）	鉄排泄（mg/kg/日）
   	糞中鉄排泄	尿中鉄排泄	総鉄排泄
   5（n=6）	0.0690±0.0975※	0.00450±0.00080	0.0738±0.0977※
   10（n=7）	0.120±0.118	0.0131±0.0035	0.133±0.117
   20（n=6）	0.326±0.117	0.0158±0.0021	0.342±0.118
   30（n=7）	0.582±0.385	0.0231±0.0114	0.605±0.387
   ※　n=5　（平均値±標準偏差）

   副作用発現頻度は、23.1%（6/26例）であった。主な副作用は、下痢 7.7%（2/26例）、悪心 7.7%（2/26例）及び血中クレアチニン増加 7.7%（2/26例）であった。

2. 17.1.2 海外第III相臨床試験（0107試験）

   デフェラシロクス懸濁用錠の有効性は、肝鉄濃度（肝臓の乾燥重量1gあたりの鉄含有量、以下LICとする）を指標に、投与1年後のLICが7mg/g未満に減少した場合を有効（治療開始前のLICが10mg/g以上の場合、開始前と比較して1年で3mg/g以上の減少を有効）と定義し、有効率を評価した。
   βサラセミア患者にデフェラシロクス懸濁用錠（5～30mg/kg）及びデフェロキサミン（20～50mg/kg以上）を1年間投与したとき、有効率はそれぞれ52.9%（146/276例）及び66.4%（184/277例）であった¹⁵⁾ 。
   デフェラシロクス懸濁用錠の副作用発現頻度は、36.5%（108/296例）であった。主な副作用は、血中クレアチニン増加 9.8%（29/296例）、発疹 5.7%（17/296例）、悪心 5.4%（16/296例）であった。

3. 17.1.3 海外第II相臨床試験（0108試験）

   難治性貧血患者及びβサラセミア患者にデフェラシロクス懸濁用錠（5～30mg/kg）を1年間投与したときの有効率は50.5%（93/184例）であった¹⁶⁾ 。
   難治性貧血患者でのデフェラシロクス懸濁用錠の副作用発現頻度は、64.6%（64/99例）であった。主な副作用は、下痢 25.3%（25/99例）、悪心 19.2%（19/99例）、血中クレアチニン増加 16.2%（16/99例）であった。

4. 17.1.4 海外第II相臨床試験及び海外第III相試験（0106、0107、0108及び0109の計4試験）

   1ヵ月あたりの輸血量の違いによるLIC及び血清フェリチンの変化は以下のとおりであった¹⁷⁾ 。

   

   

   デフェラシロクス懸濁用錠の30mg/kg、20mg/kg、10mg/kgはそれぞれ本剤の18mg/kg、12mg/kg、6mg/kgに相当する。

デフェラシロクスは3価の鉄に高い選択性を示す3座キレート剤であり、3価の鉄と2：1で結合し、肝臓・心臓・細網内皮系細胞などに存在する過剰な鉄とキレートを形成し、主に胆汁を介し糞中に鉄を排泄させる^18),19) 。

デフェラシロクスは、ラット及びマーモセットへの経口投与により、主要な鉄貯蔵臓器である肝臓の鉄濃度を低下させる^20),21) 。