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1. 9.1.1 免疫機能の低下（造血幹細胞移植、臓器移植、HIV感染による）を伴う患者

   有効性及び安全性は確立していない。

投与間隔をあけて減量するなど注意すること。腎クリアランスの低下に伴い、高い血中濃度が持続するおそれがある。,,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがある。,,,,,

1. 11.1.1 精神神経症状（頻度不明）

   錯乱、幻覚、意識消失、痙攣、せん妄、脳症、意識障害（昏睡）、てんかん発作などがあらわれることがある。錯乱は主に高齢者であらわれることが報告されている。

2. 11.1.2 重篤な皮膚障害（頻度不明）

   中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑等の重篤な皮膚反応があらわれることがある。

3. 11.1.3 急性腎障害（頻度不明）

4. 11.1.4 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

5. 11.1.5 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   蕁麻疹、血圧低下、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少、血小板減少性紫斑病（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 呼吸抑制（頻度不明）
8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）
9. 11.1.9 肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
10. 11.1.10 急性膵炎（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤は主薬の苦味を防ぐため、コーティングを施しているので、錠剤をつぶすことなく服用させること。

1. 15.2.1 ラット及びイヌにそれぞれ10週間、6ヶ月間経口投与した結果、ラットでは500mg/kg/日以上の投与で、イヌでは150mg/kg/日以上の投与で、精子濃度の低下、精巣の重量減少・萎縮が認められた^2),3)。また、ヒトにおいて行われた、1回250mg1日2回18週間反復投与試験では、精子に対する影響は認められていない⁴⁾。
2. 15.2.2 ラット及びマウスに2年間経口投与した結果、600mg/kg/日投与で雌ラットに乳腺腺がんの出現率の増加がみられた^5),6)。
3. 15.2.3 ペンシクロビルは、マウスリンパ腫培養細胞を用いた試験で、1000μg/mL以上で染色体異常の頻度を有意に増加させ⁷⁾、ヒトリンパ球を用いた試験では、250μg/mL以上で染色体異常の頻度を増加させた⁸⁾。また、マウスの小核試験では、骨髄毒性を示す500mg/kg以上を静脈内投与したときに、小核を有する多染性赤血球の出現率を増加させた^9),10)。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にファムシクロビル250、500、1000mgを単回経口投与したとき、ファムシクロビルは速やかに代謝され、血漿中には活性代謝物であるペンシクロビルが検出された。血漿中ペンシクロビルの薬物速度論的パラメータは下記の通りであった。ペンシクロビルのC_max及びAUCは投与量の増加に伴って、用量相関的に増加した¹¹⁾。

   健康成人にファムシクロビルを単回経口投与したときのペンシクロビルの薬物速度論的パラメータ

   投与量	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	AUC0-∞ （μg・hr/mL）	t1/2 （hr）
   250mg	1.45±0.36	0.91±0.55	3.84±1.32	1.84±0.57
   500mg	3.21±0.62	0.78±0.31	8.61±1.32	1.97±0.32
   1000mg	5.76±1.52	1.00±0.42	16.50±2.33	2.03±0.37
   n＝8、平均値±標準偏差

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にファムシクロビル750mg^注3）を1日3回5日間反復経口投与したとき、反復による蓄積性は認められず、薬物動態に変化は認められなかった¹¹⁾。
   注3）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人にはファムシクロビルとして1回250mg（単純疱疹）又は500mg（帯状疱疹）を1日3回経口投与する。」である。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   ファムシクロビル錠250mg「日本臓器」

   ファムシクロビル錠250mg「日本臓器」とファムビル錠250mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ファムシクロビルとして250mg）を健康成人男性に絶食単回投与して血漿中ペンシクロビル濃度を測定し、得られた薬物動態パラメーター（AUC、C_max）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹²⁾。

   ＼	AUCt （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	t1/2注4） （hr）
   ファムシクロビル錠250mg「日本臓器」	4.53±0.85	2.19±0.61	0.85±0.39	2.12±0.30
   ファムビル錠250mg	4.47±0.89	2.21±0.69	0.90±0.71	2.26±0.50
   n＝23、平均値±標準偏差　注4）n＝22

   

   血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 生物学的利用率

   健康成人にファムシクロビル500mgを経口投与及びペンシクロビル400mgを静脈内投与して算出した絶対的生物学的利用率は77±8%であった（外国人データ）¹³⁾。

2. 16.2.2 食事の影響

   食事により血漿中ペンシクロビルのt_maxは僅かに遅延し、C_max及びAUCは僅かに減少したが、臨床上特に問題となる変化ではなかった¹⁴⁾。

3. 16.2.3 吸収部位

   ラットに¹⁴C-ファムシクロビルを投与した検討より、ファムシクロビルの吸収部位は小腸上部であり、胃からの吸収は少ないことが示唆されている¹⁵⁾。

1. 16.3.1 分布容積

   健康成人にペンシクロビル400mgを1時間静脈内投与したときの分布容積は、85.3±13.7Lであった（外国人データ）¹³⁾。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   ペンシクロビル：6.4～16.0%（in vitro）¹⁶⁾

3. 16.3.3 血球移行性（血液/血漿比）

   ペンシクロビル：1.07～1.17（in vitro）¹⁷⁾

4. 16.3.4 乳汁及び胎児移行

   授乳中ラットに¹⁴C-ファムシクロビル40mg/kgを経口投与したとき、t_max（投与後0.5時間）の乳汁中に、血漿中の約8倍の放射能濃度が認められたが、投与後24時間にはほとんど消失した。また、同用量を妊娠ラットに経口投与したとき、母獣の血漿中放射能濃度より低濃度であるが胎児への移行が認められた¹⁵⁾。,

ファムシクロビルは、経口投与後、脱アセチル化により6-デオキシペンシクロビルを経て、ペンシクロビルに酸化される。
ヒト肝を用いた検討において、6-デオキシペンシクロビルからペンシクロビルへの酸化的代謝活性は、ミクロゾームにはほとんど認められず、サイトゾールで高い活性を示した。またその反応にはアルデヒドオキシダーゼの関与が示唆された^18),19)。

健康成人にファムシクロビル250～1000mg^注3）を単回経口投与したとき、ペンシクロビルの主な排泄経路は尿中であり、24時間以内の尿中にペンシクロビル及び6-デオキシペンシクロビルがそれぞれ投与量の53.35～60.92%及び5.06～6.40%排泄され、ファムシクロビルは検出されなかった¹¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   腎機能障害者にファムシクロビル500mgを単回経口投与したとき、腎機能の低下に伴い、ペンシクロビルのC_max及びAUCの増加、t_1/2の延長及び尿中排泄率の減少が観察された。クレアチニンクリアランス値の低下に従いペンシクロビルの腎クリアランスは直線的な低下を示し、ペンシクロビルの消失は腎機能低下の程度により影響を受けることが確認された（外国人データ）¹⁾。,,,

   腎機能障害者にファムシクロビル500mgを単回経口投与したときのペンシクロビルの薬物速度論的パラメータ

   ＼		CLcr注6） （mL/min）	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   健康成人（n=9）		92±9	2.83±0.28	0.89±0.10	2.15±0.17
   腎機能障害者 （n=6）	軽度注5）	70±6	3.26±0.31	0.79±0.08	2.47±0.21
   	中等度注5）	43±6	4.45±0.64	1.38±0.29	3.87±0.50
   	高度注5）	18±6	5.31±0.41	1.13±0.22	9.85±3.12

   ＼		AUC0-∞ （μg・hr/mL）	CLr （L/hr）	尿中排泄率 （0～24時間、投与量に対する%）
   健康成人（n=9）		8.20±1.02	31.9±4.2	58.4±3.5
   腎機能障害者 （n=6）	軽度注5）	8.76±0.82	27.3±2.7	58.0±3.3
   	中等度注5）	26.08±7.62	10.8±2.2注7）	54.1±5.1注7）
   	高度注5）	71.03±25.96	3.2±0.7	37.2±4.2
   平均値±標準誤差 注5）軽度：60≦CLcr≦80mL/min、中等度：30≦CLcr≦59mL/min、高度：5≦CLcr≦29mL/min 注6）平均値±標準偏差 注7）n＝5

2. 16.6.2 肝機能障害者

   代償性の慢性肝疾患患者にファムシクロビル500mgを単回経口投与したとき、健康成人に比べて、ペンシクロビルのC_maxの低下、t_maxの延長がみられたものの、t_1/2及びAUCには差を認めなかった。この結果から、肝障害のある患者における用量調節は必要ないと考えられた（外国人データ）²⁰⁾。

3. 16.6.3 高齢者

   高齢者（65～73歳、クレアチニンクリアランス値平均85mL/min）にファムシクロビル250mgを単回経口投与したとき、ペンシクロビルのC_max及びAUCは健康成人（20～27歳、クレアチニンクリアランス値平均89mL/min）に比べて高かったものの、その変化の程度は小さかったことから年齢のみの理由によってファムシクロビルの用法・用量を調節する必要はないと考えられた²¹⁾。

ファムシクロビルと、アロプリノール、テオフィリン又はジゴキシンとの併用投与により、ファムシクロビル及びこれら併用薬剤の薬物動態に臨床的に有意な変化は認められなかった。また、ファムシクロビルとシメチジン、プロメタジンとの併用投与により、ファムシクロビルの薬物動態に臨床的に有意な変化は認められなかった（外国人データ）^{22),23),24),25),26),27)}。

1. 16.8.1 ファムシクロビル錠500mg「日本臓器」の溶出挙動

   ファムシクロビル錠500mg「日本臓器」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、ファムビル錠250mgと生物学的同等性が確認された含量違いのファムシクロビル錠250mg「日本臓器」と溶出挙動の比較により、生物学的に同等とみなされた¹²⁾。

• 〈単純疱疹〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     国内で実施されたバラシクロビル塩酸塩対照二重盲検比較試験（計71施設、555例）において、「全ての単純疱疹の病変部位が治癒するまでの日数」で、ファムシクロビル錠（1回250mg1日3回投与）のバラシクロビル塩酸塩（1回500mg1日2回投与）に対する非劣性が検証された（ハザード比0.918、信頼区間0.774～1.088）。
     また、Kaplan-Meier曲線の比較では、ファムシクロビル錠とバラシクロビル塩酸塩の「全ての単純疱疹の病変部位の治癒率」の推移は概して相似しており、「全ての単純疱疹の病変部位が治癒するまでの日数」の50%点はいずれも6日であった。
     ファムシクロビル錠群の副作用発現頻度は8.9%（25/281例）であった。主な副作用は、傾眠2.1%（6/281例）、口渇1.1%（3/281例）であった²⁸⁾。

• 〈帯状疱疹〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     国内で実施されたアシクロビル対照二重盲検比較試験（計50施設、471例）において、病変部位が完全痂皮化するまでの日数で、ファムシクロビル錠（1回500mg1日3回投与）のアシクロビル（1回800mg1日5回投与）に対する非劣性が検証された（ハザード比1.080、信頼区間0.888～1.312）。また、Kaplan-Meier曲線の比較では、ファムシクロビル錠とアシクロビルの完全痂皮化率の推移は概して相似しており、完全痂皮化までの日数の50%点はいずれも7日であった。
     ファムシクロビル錠群の副作用発現頻度は10.7%（25/233例）であった。主な副作用は、ALT増加2.6%（6/233例）、頭痛1.7%（4/233例）、AST増加1.3%（3/233例）であった²⁹⁾。

ファムシクロビルは服用後速やかに代謝を受け活性代謝物ペンシクロビルに変換される。
ペンシクロビルはヘルペス群ウイルス感染細胞内において、ウイルス由来のチミジンキナーゼにより一リン酸化され、更に宿主細胞由来キナーゼにより三リン酸化体（PCV-TP）となる^30),31)。感染細胞内において、PCV-TPはウイルスDNAポリメラーゼの基質の1つであるデオキシグアノシン三リン酸化体（dGTP）と競合的に拮抗することにより、ウイルスDNAポリメラーゼ阻害作用を示す^31),32)。また、ウイルスDNAポリメラーゼの基質としてウイルスDNAに取り込まれることにより、ウイルスDNA鎖伸長阻害作用を示す³¹⁾。以上の作用によりウイルスの増殖を抑制すると考えられる。ペンシクロビルリン酸化の第一段階である一リン酸化は感染細胞内に存在するウイルス由来チミジンキナーゼによるため、ウイルス非感染細胞に対する影響は少ないものと考えられる。
また、単純ヘルペスウイルス1型及び2型感染細胞内におけるPCV-TPの半減期はそれぞれ10時間及び20時間^30),31)、水痘・帯状疱疹ウイルス感染細胞内におけるPCV-TPの半減期は9.1時間であった³²⁾。

活性代謝物ペンシクロビルは単純ヘルペスウイルス1型及び2型、水痘・帯状疱疹ウイルスに対して抗ウイルス作用（培養細胞におけるウイルス増殖抑制作用）を示し、そのIC₅₀値は単純ヘルペスウイルス1型及び2型に対してはそれぞれ0.4～0.6μg/mL及び1.1～2.4μg/mL、水痘・帯状疱疹ウイルスに対しては1.9～5.1μg/mLであった^{33),34),35),36),37),38)}。