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1. 9.1.1 横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある以下の患者
   • 甲状腺機能低下症のある患者
   • 遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者
   • 薬剤性の筋障害の既往歴のある患者
   • アルコール中毒のある患者
     

1. 9.1.2 *重症筋無力症又はその既往歴のある患者

   重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある。

1. 9.2.1 腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者

   本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。,

2. 9.2.2 腎障害又はその既往歴のある患者

   横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。,

1. 9.3.1 重篤な肝障害又は胆道閉塞のある患者

   投与しないこと。これらの患者では本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、肝障害を悪化させるおそれがある。,

2. 9.3.2 肝障害又はその既往歴のある患者

   肝障害を悪化させるおそれがある。本剤は主に肝臓に多く分布して作用する。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）での周産期及び授乳期投与試験（1mg/kg以上）において分娩前又は分娩後の一時期に母動物の死亡が認められている。また、ウサギでの器官形成期投与試験（0.3mg/kg以上）において母動物の死亡が認められている。ラットに他のHMG-CoA還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎児の骨格奇形が報告されている。更にヒトでは、他のHMG-CoA還元酵素阻害剤で、妊娠3ヵ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある。

投与しないこと。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

1. 9.7.1 運動の頻度や強度、CK上昇に注意すること。小児では運動の頻度や強度が成人に比べて大きくなる場合があり、筋障害があらわれやすいおそれがある。,
2. 9.7.2 国内において10歳未満、海外において6歳未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

副作用が発現した場合には減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。

1. 11.1.1 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。,,,,,,

2. 11.1.2 ミオパチー（頻度不明）

   広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なCKの上昇があらわれた場合には投与を中止すること。

3. 11.1.3 免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）

   近位筋脱力、CK高値、炎症を伴わない筋線維の壊死、抗HMG-CoA還元酵素（HMGCR）抗体陽性等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれることがある。また、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある。

4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（いずれも0.1%未満）

   AST、ALTの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行うこと。,

5. 11.1.5 血小板減少（頻度不明）

   血液検査等の観察を十分に行うこと。

6. 11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）

   長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 *重症筋無力症（頻度不明）

   重症筋無力症（眼筋型、全身型）が発症又は悪化することがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

イヌの経口投与試験（3mg/kg/日以上を3ヵ月間、1mg/kg/日以上を12ヵ月間）で白内障の発現が認められている。なお、他の動物（ラット、サル）においては認められていない。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性6例にピタバスタチンカルシウムとして2mgを空腹時及び食後に単回経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータは次表のとおりであった²⁾。

   表　ピタバスタチンカルシウム2mg単回経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人男性）

   	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC （ng・hr/mL）
   空腹時	0.8±0.1	26.11±2.82	58.8±6.3
   食後	1.8±0.3	16.79±2.29	54.3±4.6
   平均値±標準誤差（n=6）

   

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性6例に1日1回朝食後ピタバスタチンカルシウムとして4mgを7日間反復経口投与したとき、薬物動態パラメータは次表のとおり、反復投与による変動は小さく、T_1/2は約11時間であった²⁾。

   表　ピタバスタチンカルシウム4mg反復経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人男性）

   	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	Cmin （ng/mL）	AUC （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
   投与 1日目	1.7±0.5	55.6±8.8	1.4±0.1	174±25	10.5±1.1
   投与 7日目	1.1±0.2	59.5±9.1	2.2±0.4	221±32	11.6±0.6
   平均値±標準誤差（n=6）

1. 16.2.1 食事の影響

   未変化体の薬物動態に対する食事の影響は、食後単回投与では空腹時単回投与に比べT_maxの遅延とC_maxの低下がみられたが、食後投与と空腹時投与でAUCに大きな差は認められなかった²⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ピタバスタチンの血漿蛋白結合率は高く、ヒト血漿及び4%ヒト血清アルブミンで99.5～99.6%、0.06%ヒトα₁酸性糖蛋白で94.3～94.9%であった³⁾（in vitro）。

1. 16.4.1 代謝経路

   ピタバスタチンは、体内でラクトン体への環化、側鎖のβ酸化、キノリン環の水酸化及びグルクロン酸あるいはタウリン抱合化等により代謝された^4),5)（ラット、ウサギ、イヌ）。

2. 16.4.2 血中及び尿中代謝物

   健康成人男性にピタバスタチンを投与したとき、血液中では未変化体及び主代謝物であるラクトン体が認められ、その他の代謝物としてはプロパン酸誘導体、8位水酸化体がわずかに認められた。尿中では未変化体、ラクトン体、デヒドロラクトン体、8位水酸化体及びこれらの抱合体がいずれもわずかに認められた^6),7)。

3. 16.4.3 代謝酵素

   ピタバスタチンは、ヒト肝ミクロゾームを用いた代謝試験においてわずかに代謝され、主にCYP2C9により8位水酸化体を生じた³⁾（in vitro）。

1. 16.5.1 排泄経路

   ピタバスタチンの主たる排泄経路は糞中排泄であった⁵⁾（ラット、イヌ）。

2. 16.5.2 排泄率

   健康成人男性各6例にピタバスタチンカルシウムとして2mg、4mgを単回経口投与したとき、尿中排泄率は低く、未変化体で0.6%未満、ラクトン体で1.3%未満、合計でも2%未満であった。
   また、健康成人男性6例にピタバスタチンカルシウムとして4mgを1日1回7日間反復経口投与した場合、未変化体及びラクトン体の尿中排泄量は初回から7回目の投与まで増加を示さず、投与終了とともに速やかに減少した²⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害（血清クレアチニン基準値上限の1.5倍以上3倍以下）を有する高コレステロール血症患者6例と腎機能が正常な高コレステロール血症患者6例にピタバスタチンカルシウムとして2mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、腎機能障害患者の投与7日目の血漿中濃度は腎機能正常者に比しC_maxで1.7倍、AUCで1.9倍を示した⁸⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者
   1. (1) 肝硬変患者

      外国人肝硬変患者12例と外国人健康成人6例にピタバスタチンカルシウムとして2mgを単回経口投与したとき、血漿中濃度は健康成人に比しChild-Pugh grade Aの患者ではC_maxで1.3倍、AUCで1.6倍、Child-Pugh grade Bの患者ではC_maxで2.7倍、AUCで3.9倍を示した⁹⁾。,,

   2. (2) 肝機能障害患者（脂肪肝）

      肝機能障害患者（脂肪肝）6例と肝機能正常者6例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして2mgを7日間反復経口投与したとき、薬物動態への影響は少なかった¹⁰⁾。

3. 16.6.3 小児

   小児家族性高コレステロール血症患者（男児）各7例にピタバスタチンカルシウムとして1mg又は2mgを1日1回朝食前に52週間反復経口投与した。8週時又は12週時における投与1時間後の血漿中未変化体の濃度は次表のとおりであった¹¹⁾。

   表　小児家族性高コレステロール血症患者（男児）におけるピタバスタチンカルシウム1mg又は2mg投与1時間後の血漿中未変化体濃度

   投与量	投与1時間後の血漿中未変化体濃度注）（ng/mL）
   1mg	22.79±11.34
   2mg	32.17±17.65
   平均値±標準偏差（n=7） 注）投与8週時又は12週時に測定

4. 16.6.4 高齢者

   高齢者6例と非高齢者5例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして2mgを5日間反復経口投与したとき、両群の薬物動態パラメータに差は認められなかった⁶⁾。

1. 16.7.1 臨床試験
   1. (1) シクロスポリン

      健康成人男性6例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして2mgを6日間反復経口投与し、6日目の投与1時間前にシクロスポリン2mg/kgを単回経口投与したとき、ピタバスタチンの血漿中濃度はC_maxで6.6倍、AUCで4.6倍に上昇した¹²⁾。,

   2. (2) エリスロマイシン

      外国人健康成人18例に1日4回エリスロマイシン500mgを6日間反復経口投与し、4日目の朝にピタバスタチンとして4mgを併用投与したとき、単独投与と比しピタバスタチンの血漿中濃度はC_maxで3.6倍、AUCで2.8倍に上昇した¹³⁾。

   3. (3) リファンピシン

      外国人健康成人18例に1日1回リファンピシン600mgを15日間反復経口投与し、11～15日目に1日1回ピタバスタチンとして4mgを併用投与したとき、単独投与と比しピタバスタチンの血漿中濃度はC_maxで2.0倍、AUCで1.3倍に上昇した¹⁴⁾。

   4. (4) フィブラート系薬剤

      外国人健康成人24例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして4mgを6日間反復経口投与し、8日目からフェノフィブラート又はゲムフィブロジルを7日間併用投与したとき、ピタバスタチンの血漿中濃度（AUC）はフェノフィブラートで1.2倍、ゲムフィブロジルで1.4倍に上昇した¹⁵⁾。

2. 16.7.2 In vitro試験

   ピタバスタチンはCYP分子種のモデル基質に対する阻害試験では、CYP2C9の基質のトルブタミド、CYP3A4の基質のテストステロンの代謝に影響しなかった³⁾。また、ピタバスタチンの肝臓への取り込みに有機アニオントランスポーターOATP1B1（OATP-C/OATP2）が関与しており、シクロスポリン、エリスロマイシン及びリファンピシンによって取り込みが阻害された¹⁶⁾。

• 〈効能共通〉
  1. 17.1.1 国内総合臨床成績（成人）

     高コレステロール血症患者（家族性高コレステロール血症患者を含む）を対象とした臨床試験（二重盲検比較試験を含む）で、ピタバスタチンカルシウムとして1日1回夕食後1～4mgを8～104週間投与した862例の集計成績において、血清脂質改善効果が認められた。投与8週時の総コレステロール低下率は28%、LDL-コレステロール低下率は40%、トリグリセリド低下率は投与前150mg/dL以上の症例で26%であった。高齢者における検討では、総コレステロール低下率は非高齢者との間に差は認められなかった。副作用は197/886例（22.2%）に認められ、主な副作用はγ-GTP上昇47例（5.3%）、CK上昇41例（4.6%）、ALT上昇32例（3.6%）、AST上昇28例（3.2%）等であった^{17),18),19),20),21),22),23)}。

  2. 17.1.2 国内長期投与試験（成人）

     高コレステロール血症患者（家族性高コレステロール血症患者を含む）を対象に、ピタバスタチンカルシウムとして1日1回夕食後2mgを8週間投与後、4週時の総コレステロール値を考慮し、3用量（1mg、2mg、4mg/日）に用量変更し、52週まで継続投与した。有効性の集計対象310例において、総コレステロール及びLDL-コレステロールは4週から有意な低下を示し、その後は-27.2～-29.1%及び-38.8～-40.9%の範囲で52週まで持続的かつ安定した推移が認められた（一標本t検定（0週との比較）p<0.001）。副作用は64/310例（20.6%）に認められた。自他覚症状の副作用は22例（7.1%）に認められ、主な症状は倦怠（感）3例（1.0%）、緊張亢進、筋（肉）痛、紅斑性発疹、末梢性浮腫各2例（0.6%）等であった。臨床検査値に関する副作用は54例（17.4%）に認められ、CK上昇15例（4.8%）、γ-GTP上昇、血清AST上昇各9例（2.9%）等であった²²⁾。

• 〈家族性高コレステロール血症〉
  1. 17.1.3 国内長期投与試験（成人）

     家族性高コレステロール血症患者に、ピタバスタチンカルシウムとして1日1回夕食後2mgを8週間投与し、その後4mgに増量して最長104週間投与した。有効性の集計対象36例において、総コレステロール及びLDL-コレステロールは4週から有意な低下を示し、その後は-30.6～-37.0%及び-39.9～-49.5%の範囲で持続的かつ安定した推移が認められた（一標本t検定（0週との比較）p<0.001）。副作用は4/36例（11.1%）に認められた。自他覚症状の副作用は2例（5.6%）に認められ、症状は知覚減退（手指のしびれ（感））、腹痛（胃部不快感）各1例（2.8%）であった。臨床検査値に関する副作用は2例（5.6%）に認められ、いずれもテストステロン減少であった²³⁾。

  2. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（小児）

     10～15歳の家族性高コレステロール血症患者（男児）を対象に、ピタバスタチンカルシウムとして1日1回朝食前1mg又は2mgを52週間投与した。有効性の解析対象各群7例において、LDL-コレステロールのベースラインを共変量とした投与8週時及び12週時の繰り返し測定型共分散分析の結果、LDL-コレステロール変化率の最小二乗平均［95%信頼区間］は、1mg群では-27.258［-34.003, -20.513］%、2mg群では-34.273［-41.018, -27.528］%と有意なLDL-コレステロール低下効果を示し（p<0.001）、その効果は52週まで維持された。副作用は、いずれの投与群でも認められなかった¹¹⁾。

• 〈家族性高コレステロール血症〉
  1. 17.2.1 特定使用成績調査（小児）

     10～14歳の家族性高コレステロール血症患者を対象に、最長3年間投与の特定使用成績調査（全例調査）を実施した。女児45例を含む計94例において、投与前から最終観察時までのLDL-コレステロール変化率の平均値±標準偏差は-23.2±21.6%と有意なLDL-コレステロール低下効果を示し（一標本t検定 p<0.001）、その効果に性差は認められなかった。副作用は7/99例（7.1%）に認められ、主な副作用は頭痛、肝障害、CK上昇各2例（2.0%）等であった²⁴⁾。

ピタバスタチンは、コレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を拮抗的に阻害することにより、肝臓でのコレステロール合成を阻害する。その結果、肝臓のLDL受容体の発現が促進し、血液中から肝臓へのLDLの取り込み促進により血漿総コレステロールが低下する。また、肝臓での持続的なコレステロール合成阻害により血液中へのVLDL分泌が減少し、血漿トリグリセリドが低下する。

1. 18.1.1 LDL受容体発現促進作用

   ピタバスタチンは、ヒト肝癌由来細胞（HepG2細胞）においてLDL受容体mRNAの発現を促進し、LDLの結合量、取り込み量、アポB分解量が増加した^25),26)（in vitro）。また、経口投与により用量依存的にLDL受容体の発現を促進した²⁷⁾（モルモット）。

2. 18.1.2 VLDL分泌低下作用

   ピタバスタチンの経口投与により、VLDL-トリグリセリドの分泌は有意に低下した²⁷⁾（モルモット）。

ピタバスタチンは、ラット肝ミクロゾームを用いた試験において、HMG-CoA還元酵素を拮抗的に阻害し、阻害作用のIC₅₀値は6.8nMであった²⁸⁾（in vitro）。

ピタバスタチンは、HepG2細胞を用いた試験において、コレステロール合成を濃度依存的に阻害した²⁵⁾（in vitro）。また、経口投与した場合のコレステロール合成阻害作用は肝臓に選択的であった²⁸⁾（ラット）。

ピタバスタチンの経口投与により、血漿総コレステロール、血漿トリグリセリドは有意に低下した^27),28)（モルモット、イヌ）。

ピタバスタチンは、酸化LDLを負荷したマクロファージ（マウス単球由来株細胞）においてコレステロールエステルの蓄積を抑制した²⁹⁾（in vitro）。また、経口投与により頚動脈擦過モデルにおける内膜肥厚を有意に抑制した³⁰⁾（ウサギ）。