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肝機能障害を悪化させるおそれがある。,,

妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後3カ月間は適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。動物実験（ラット又はウサギ）で、臨床曝露量（ラブコナゾールとして）を下回る曝露量から胚・胎児に骨格形成への影響（骨格変異、骨化遅延、骨化不全等）^1),2) 、出生児に水晶体混濁、外表異常（短尾、鎖肛等）及び生存率の低下が³⁾ 、ラットにおいて臨床曝露量を上回る曝露量で奇形（口蓋裂、小眼球症等）が認められている¹⁾ 。また、ラットにおいて胎盤通過が報告されている⁴⁾ 。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている⁴⁾ 。また、動物実験（ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験）で、哺乳期間において出生児の体重増加抑制が認められている³⁾ 。

小児等に対する臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 肝機能障害（頻度不明）

   ,,

2. 11.1.2 多形紅斑（頻度不明）

患者に対し、次の点に注意するよう指導すること。

• PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指示すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
• 本剤は吸湿性があるので、服用直前にPTPシートから取り出すこと。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性（各用量6例）にホスラブコナゾール _L-リシンエタノール付加物（ラブコナゾールとして100mg～600mg^注1) ）を空腹時単回経口投与したとき、ホスラブコナゾール _L-リシンエタノール付加物は血漿中にはほとんど検出されず、活性本体であるラブコナゾールが検出された。ラブコナゾールのT_maxは2.50～3.33時間、t_1/2は71～101時間であった。なお、100mg～600mg^注1) の投与量の範囲でC_max及びAUC_0-tに用量比例性が認められた⁷⁾ 。

   表　ホスラブコナゾール _L-リシンエタノール付加物空腹時単回経口投与後のラブコナゾールの薬物動態パラメータ

   用量 （ラブコナゾール換算量）	統計量	Cmax （μg/mL）	Tmax （h）	AUC0-t （μg・h/mL）	t1/2 （h）
   100mg	平均値 標準偏差	2.17 0.43	2.50 1.22	109 21	71.17 35.02
   200mg	平均値 標準偏差	4.38 0.40	2.50 0.84	268 105	94.44 32.64
   400mg	平均値 標準偏差	7.49 1.29	3.33 1.51	542 141	80.18 15.41
   600mg	平均値 標準偏差	10.88 1.29	2.67 0.52	946 216	100.87 55.14

2. 16.1.2 反復投与

   爪白癬患者（29例）に本剤（ラブコナゾールとして100mg）を1日1回12週間反復経口投与後の血漿中ラブコナゾール濃度は投与終了時の第12週で10.84μg/mLに達した⁵⁾ 。

   

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性（20例）への本剤（ラブコナゾールとして100mg）の空腹時単回経口投与に対する食後投与時のC_max及びAUC_0-tの比［90%信頼区間］は0.601［0.509, 0.709］及び0.977［0.895, 1.066］であり、食後投与のC_maxは空腹時投与と比較して約40%低下したが、AUC_0-tは同等であった⁸⁾ 。

2. 16.2.2 生物学的利用率

   外国人健康成人男性におけるホスラブコナゾール _L-リシンエタノール付加物（ラブコナゾールとして200mg^注1) または400mg^注1) ）を空腹時単回経口投与後のラブコナゾールの生物学的利用率（幾何平均の比）は106%（解析対象例数はAUC_0-∞が算出可能であった計9例）であった⁹⁾ （外国人データ）。

3. 16.2.3 爪中濃度

   爪白癬患者（29例）に本剤（ラブコナゾールとして100mg）を1日1回12週間反復経口投与後の趾爪中ラブコナゾール濃度は100.70ng/gに達し、本剤投与終了後も上昇が認められた。本剤投与開始後20週で趾爪中ラブコナゾール濃度は最高値（120.16ng/g）を示した⁵⁾ 。

   

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ラブコナゾールのヒト血漿蛋白結合率は98.5%～99.0%であった¹⁰⁾ （in vitro試験）。

2. 16.3.2 血球移行性

   ラブコナゾールのヒト血液／血漿中濃度比（R_B）は0.529～0.532であった¹¹⁾ （in vitro試験）。

ホスラブコナゾール _L-リシンエタノール付加物は経口投与後、体内で速やかにラブコナゾールに代謝される⁷⁾ 。その代謝には、アルカリホスファターゼが関与している¹²⁾ （in vitro試験）。
ヒト凍結肝細胞を用いた試験では、ラブコナゾールの水酸化体のグルクロン酸抱合体やラブコナゾールのグルクロン酸抱合体の生成が認められた¹³⁾ （in vitro試験）。

健康成人男性（6例）にホスラブコナゾール _L-リシンエタノール付加物（ラブコナゾールとして100mg）を単回経口投与したとき、ホスラブコナゾール _L-リシンエタノール付加物の尿中濃度は、いずれの測定時点においても、定量下限（25ng/mL）未満であった。この時の投与後840時間までのラブコナゾールの平均尿中累積排泄率は0.0621%であった⁷⁾ 。
また、健康成人男性（各用量6例）にホスラブコナゾール _L-リシンエタノール付加物（ラブコナゾールとして200mg/日、又は400mg/日）を7日間反復経口投与^注1) したとき、最終投与後192時間までのラブコナゾールの平均尿中累積排泄率は、いずれの投与量においても、0.033%であった¹⁴⁾ 。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類Grade A）6例及び対応する健康成人6例、また中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類Grade B）4例及び対応する健康成人4例に本剤（ラブコナゾールとして100mg）を空腹時単回経口投与した。軽度肝機能障害者、中等度肝機能障害者及び健康成人ともにいずれの時点においてもホスラブコナゾール _L-リシンエタノール付加物の血漿中濃度は定量下限（25ng/mL）未満であった。血漿中ラブコナゾール濃度のAUC_0-∞の健康成人に対する軽度肝機能障害者及び中等度肝機能障害者の幾何平均の比［90%信頼区間］はそれぞれ0.942［0.633, 1.400］及び1.984［1.234, 3.190］であった¹⁵⁾ 。,,

1. 16.7.1 in vitro試験

   ラブコナゾールは、CYP1A2、2B6及び2D6は阻害しなかったが、CYP2C8、2C9、2C19、3A（基質：テストステロン）及び3A（基質：ミダゾラム）を阻害し、IC₅₀は、それぞれ2.69、1.51、7.49、2.28及び1.07μmol/Lであった¹⁶⁾ 。
   ラブコナゾールは、CYP1A2、2B6及び3A4のmRNAレベルをコントロールに対して平均で0.5μmol/Lでは1.37～1.49倍、2μmol/Lでは2.71～3.49倍上昇させた¹⁷⁾ 。
   ラブコナゾールはOATP1B1、OATP1B3、P-gp及びBCRPの基質ではなかった¹⁸⁾ 。
   ラブコナゾールは、OCT2、P-gp及びBCRPに対して阻害作用を示し、IC₅₀は、それぞれ2.80、7.12及び1.14μmol/Lであった。OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K及びBSEPに対する阻害作用は認められなかった¹⁹⁾ 。,

2. 16.7.2 臨床試験

   健康成人に本薬と各種薬剤を併用投与したときの薬物動態パラメータへの影響は以下のとおりであった^20),21) 。

   表　併用薬の薬物動態パラメータに及ぼす本薬の影響

   薬剤a）	用法・用量		例数	併用薬の薬物動態パラメータの比 併用時／単独投与時 ［90%信頼区間］
   	併用薬	投与薬剤注1)		Cmax	AUC
   トルブタミド	500mg単回	負荷投与：400mg BID 3日間、 維持投与：200mg QD 6日間b）	28	1.004 ［0.966, 1.043］	0.879e） ［0.840, 0.921］
   オメプラゾール	40mg単回		28	0.780 ［0.698, 0.872］	0.745e） ［0.685, 0.810］
   デキストロメトルファン	60mg単回		28	0.763 ［0.670, 0.869］	0.719e） ［0.658, 0.786］
   カフェイン	200mg単回		28	0.946 ［0.899, 0.997］	0.920e） ［0.861, 0.982］
   ミダゾラム	2mg単回 （経口）		28	2.384 ［2.152, 2.641］	3.010e） ［2.667, 3.398］
   	2mg単回 （静脈内）		28	1.201 ［1.094, 1.318］	1.405e） ［1.292, 1.529］
   シンバスタチン	40mg単回	400mg QD 1日間c）	20	1.79 ［1.52, 2.12］	2.06e） ［1.70, 2.50］
   		400mg QD 14日間c）	20	4.34 ［3.68, 5.13］	3.98e） ［3.28, 4.84］
   レパグリニド	0.25mg単回	400mg QD 7日間d）	12	1.065 ［0.878, 1.292］	1.012f） ［0.903, 1.134］
   ジゴキシン	0.25mg単回		12	1.132 ［0.827, 1.551］	1.179f） ［1.074, 1.293］
   ロスバスタチン	5mg単回		12	1.138 ［1.000, 1.296］	1.139f） ［1.016, 1.277］
   QD：1日1回、BID：1日2回 a）トルブタミド、オメプラゾール、デキストロメトルファン、カフェイン及びミダゾラム（経口）はカクテルとして同時投与、ジゴキシン及びロスバスタチンはカクテルとして同時投与 b）ホスラブコナゾール L-リシンエタノール付加物（ラブコナゾールに換算した1回投与量）を投与（外国人データ） c）ラブコナゾールを投与（外国人データ） d）本剤（ラブコナゾールに換算した1回投与量）を投与 e）AUC0-∞ f）AUC0-t

1. 17.1.1 国内第III相試験

   日本人爪白癬患者（爪甲混濁部面積比が25%以上）153例に本剤（ラブコナゾールとして100mg）又はプラセボを1日1回12週間経口投与時の有効性及び安全性を検討することを目的とした無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は下表のとおりであった⁶⁾ 。

   表　本剤又はプラセボ投与開始後48週の治癒率

   投与群	爪白癬治癒率 （爪白癬治癒症例数／有効性解析対象症例数）	Fisherの直接確率計算法
   本剤群	59.4%（60/101例）	P<0.001
   プラセボ群	5.8%（3/52例）
   中止例は非治癒例として取り扱った。 治癒の定義：臨床的治癒（爪甲混濁部が完全に消失）、かつ真菌学的治癒（直接鏡検にて白癬菌が陰性化）したもの。

   副作用発現率は、本剤群で23.8%（24/101例）であった。主な副作用は、γ-GTP増加15.8%（16/101例）、ALT増加8.9%（9/101例）、AST増加7.9%（8/101例）、腹部不快感4.0%（4/101例）及び血中Al-P増加2.0%（2/101例）などであった。

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   外国人健康成人（合計152例）にホスラブコナゾール _L-リシンエタノール付加物（ラブコナゾールとして300mg又は500mg）又はプラセボを1日2回計6回負荷用量として静脈内投与後、負荷用量の1/2量を維持用量として1日1回4日間静脈内投与を行った^注2) 。ホスラブコナゾール _L-リシンエタノール付加物反復静脈内投与後のQTcF間隔の平均値はベースラインと比較して短縮し、平均変化量のプラセボとの差は投与後1.5時間で最大となり、-15.1msecであった。QTcF間隔は投与後4時間にベースラインの水準に戻った²²⁾ （外国人データ）。

   注2) 本剤の承認された用量は、ラブコナゾールとして100mgを1日1回である。

本剤は、ラブコナゾールのプロドラッグ（ホスホノキシメチル化合物：ホスラブコナゾール）であり、動物及びヒトに投与すると速やかにラブコナゾールに代謝される。ラブコナゾールは、真菌細胞の膜成分であるエルゴステロール生合成を阻害することにより、抗真菌作用を示す²³⁾ 。

1. 18.2.1 抗真菌活性

   本剤の活性本体であるラブコナゾールは、爪白癬の主要原因菌であるTrichophyton rubrum及びTrichophyton mentagrophytesの新鮮臨床分離株に対し、強い抗真菌活性を示した²⁴⁾ （in vitro試験）。

   表　新鮮臨床分離株に対する抗真菌活性

   菌種（株数）	MIC（μg/mL）
   	範囲	MIC50	MIC90
   T. rubrum（51）	≤0.03-0.12	≤0.03	0.06
   T. mentagrophytes（20）	≤0.03-0.06	≤0.03	0.06

2. 18.2.2 モルモット皮膚糸状菌症モデルに対する作用

   モルモットTrichophyton mentagrophytes皮膚糸状菌症モデルにおいて、ラブコナゾールの経口投与により、感染局所の臨床症状の改善及び用量依存的な感染局所体毛の菌陰性化率の増加が認められた²⁵⁾ （in vivo試験）。