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1. 9.1.1 心障害のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 脳に器質的障害のある患者

   作用が強くあらわれることがある。

3. 9.1.3 衰弱患者

   作用が強くあらわれる。

4. 9.1.4 中等度又は重篤な呼吸不全のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

血中濃度が上昇するおそれがある。

血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

1. 9.5.1 妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）の投与を受けた患者の中に、奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。
2. 9.5.2 妊娠後期の女性にベンゾジアゼピン系薬剤を投与したとき、新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。
3. 9.5.3 分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。

授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行し、新生児に嗜眠、体重減少等を起こすことがあり、また、黄疸を増強する可能性がある。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。運動失調等の副作用が発現しやすい。

1. 11.1.1 依存性（0.1％未満）、離脱症状（5％未満）

   連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、痙攣発作（0.1％未満）、せん妄、振戦、不眠、不安、幻覚、妄想（いずれも0.1～5％未満）等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

2. 11.1.2 刺激興奮、錯乱（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 幻覚（頻度不明）
4. 11.1.4 呼吸抑制（0.1％未満）

   呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、呼吸抑制があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与された患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静・抗痙攣作用が変化、遅延するおそれがある。
2. 15.1.2 他のベンゾジアゼピン系薬剤で長期投与により耐性があらわれることが報告されている。

1. 16.1.1 健康成人（n＝5）にロフラゼプ酸エチル2mgを経口投与した時の薬物動態パラメータは表1のとおりであった¹⁾。

   表1　薬物動態パラメータ

   Tmax（hr）	Cmax（ng/mL）	T1/2（hr）	AUC（ng・hr/mL）
   0.8±0.3	182±21.5	125±55.0 （70.9～207）	4649±393
   Mean±S.D.

   連続投与時の血漿中濃度は1～3週間程度で定常状態に到達すると考えられており、蓄積性は認められなかった²⁾。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈ロフラゼプ酸エチル錠1mg「サワイ」〉

     ロフラゼプ酸エチル錠1mg「サワイ」とメイラックス錠1mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（ロフラゼプ酸エチルとして1mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、活性代謝物（M-1体（エチルエステル基が加水分解されたカルボン酸体）及びM-2体（M-1体の脱炭酸体））の血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

     表2　各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-168hr （ng・hr/mL）
     ロフラゼプ酸エチル錠1mg「サワイ」	68±14	1.2±0.6	97±37	1852±391
     メイラックス錠1mg	66±11	0.9±0.4	99±27	1928±381
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈ロフラゼプ酸エチル錠2mg「サワイ」〉

     ロフラゼプ酸エチル錠2mg「サワイ」とメイラックス錠2mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（ロフラゼプ酸エチルとして2mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、活性代謝物（M-1体（エチルエステル基が加水分解されたカルボン酸体）及びM-2体（M-1体の脱炭酸体））の血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

     表3　各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-216hr （ng・hr/mL）
     ロフラゼプ酸エチル錠2mg「サワイ」	125±23	1.4±0.6	102±33	4586±1360
     メイラックス錠2mg	120±22	1.3±0.5	104±33	4328±1350
     （Mean±S.D.）

     

     血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 生物学的利用度（吸収率）

   健康成人にロフラゼプ酸エチル2mgを経口投与及び静脈内投与し、それらのAUC（M-1^注1)+M-2^注2)）から求めた吸収率は69±8%であった⁵⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合

   限外濾過法により測定したヒト血清蛋白との結合率は表4のとおりであった¹⁾（in vitro）。

   表4　蛋白結合率（ヒト血清）

   代謝物	濃度（ng/mL）	蛋白結合率（%）（平均±S.D.）
   M-1注1)	100	＞99
   	500	96.0
   M-2注2)	100	98.6
   	500	94.3±6.7
   M-3注3)	100	96.7±0.8

ロフラゼプ酸エチルは経口投与後速やかに吸収され、消化管通過時や肝によって初回通過効果を受け、未変化体は血中から検出されず、活性代謝物M-1^注1）及びM-2^注2）として血中に存在した。M-2^注2）からM-3^注3）の代謝には、主にCYP3A4が関与している^1),6)。

尿中には、投与後14日間で投与量の50％が排泄（同定）され、主要尿中代謝物はM-3^注3)の抱合体であった¹⁾。

注1）エチルエステル基が加水分解されたカルボン酸体
注2）M-1の脱炭酸体
注3）M-2の3位水酸化体

ロフラゼプ酸エチルは消化管や肝で速やかに代謝され、活性代謝物であるM-1及びM-2がベンゾジアゼピン受容体に結合し、抑制性神経伝達物質GABAのシナプス伝達を増強する結果、抗不安作用等の中枢神経作用を発揮すると考えられる⁵⁾。

ロフラゼプ酸エチルはジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤に共通した中枢神経作用を有しているが、その作用強度や薬理学的プロフィールは他のベンゾジアゼピン系薬剤とは異なっている。鎮静作用、意識水準の低下、筋弛緩作用及び協調運動抑制作用は比較的弱い反面、抗痙攣作用や抗コンフリクト作用が強い⁵⁾。

1. 18.2.1 抗コンフリクト作用

   抗コンフリクト作用は5mg/kgで認められ、その強度はジアゼパムの2倍、ロラゼパムの8倍であった（ラット）⁷⁾。

2. 18.2.2 馴化静穏作用

   嗅球摘出及び中脳縫線核破壊により誘発される攻撃行動（muricide）に対する抑制作用は、それぞれロラゼパムの1/6及び1/4で、ジアゼパムとほぼ同等であった（ラット）⁷⁾。

3. 18.2.3 抗痙攣作用

   抗ペンテトラゾール痙攣作用はロラゼパムと同等で、ジアゼパムの7倍であった（マウス）⁷⁾。

4. 18.2.4 麻酔・睡眠増強作用

   チオペンタール麻酔増強作用はロラゼパムの1/4で、ジアゼパムの1/2であった（マウス）。
   ベンゾジアゼピン系睡眠導入薬で特に強く発現するクロルプロチキセン睡眠増強作用は弱く、ニトラゼパムの1/14であった（マウス）^7),8)。

5. 18.2.5 筋弛緩作用・協調運動抑制作用

   傾斜板法による筋弛緩作用はジアゼパムとほぼ同等であった（マウス）。回転棒法による協調運動抑制作用は極めて弱く、ロラゼパムの1/7で、ジアゼパムの1/4であった（マウス）^7),8)。

6. 18.2.6 運動系機能に及ぼす影響

   脊髄多シナプス反射及び後根反射電位並びに除脳固縮による頸部筋放電に対する作用は、いずれもジアゼパムより弱かった（ネコ）⁸⁾。