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1. 9.1.1 てんかん又はその既往歴のある患者及び痙攣素因のある患者

   患者を注意深く観察し、異常が認められた場合には減量する等の適切な措置を講じること。発作を誘発又は悪化させることがある。,

2. 9.1.2 心血管疾患（うっ血性心疾患等）又は末梢性浮腫のある患者

   下肢浮腫が発現することがあり、心血管疾患や浮腫を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 低血圧を呈する患者

   めまい・立ちくらみ等があらわれやすい。

4. 9.1.4 精神疾患のある患者

   幻覚、妄想、錯乱、悪夢等の精神症状が増悪するおそれがある。,

5. 9.1.5 閉塞隅角緑内障の患者

   眼圧上昇を起こし、症状が悪化するおそれがある。

1. 9.2.1 透析を必要とするような重篤な腎障害のある患者

   投与しないこと。本剤は大部分が未変化体として尿中に排泄されるので、蓄積により、意識障害、精神症状、痙攣、ミオクロヌス等の副作用が発現することがある。また、本剤は血液透析によって少量しか除去されない。,,,,

2. 9.2.2 腎機能障害患者（透析を必要とするような重篤な腎障害のある患者を除く）

   用量の調節に十分注意すること。本剤は大部分が未変化体として尿中に排泄されるので、蓄積により、意識障害（昏睡を含む）、精神症状（幻覚、妄想、せん妄、錯乱）等、痙攣、ミオクロヌスがあらわれやすい。,,,,

肝機能検査値に注意すること。副作用として肝障害が報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。催奇形性が疑われる症例報告¹⁾があり、また動物実験（ラット・50mg/kg）による催奇形の報告がある。,

授乳中の女性には投与しないこと。ヒト母乳中へ移行する。（外国人データ）

投与する場合は医師の判断において患者の状態を十分に観察した上で、用法及び用量を決定すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない^2),3)。

1. 9.8.1 低用量から開始し、用量並びに投与間隔に留意するとともに患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。副作用（特に興奮、見当識障害、幻覚、妄想、錯乱等の精神症状）があらわれやすい。
2. 9.8.2 排泄遅延が起こりやすく高い血中濃度が持続するおそれがある。本剤は主として腎から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多い。
3. 9.8.3 低体重の高齢者では過量になりやすい。本剤の体重あたり投与量が多くなる傾向がある。

1. 11.1.1 悪性症候群（Syndrome malin）（0.1%未満）

   急激な減量又は中止により、高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、ショック症状等があらわれることがあるので、このような場合には再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CK（CPK）の上昇がみられることが多く、またミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。
   なお、投与継続中にも同様の症状があらわれることがある。

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
3. 11.1.3 視力低下を伴うびまん性表在性角膜炎（頻度不明）、角膜浮腫様症状（頻度不明）
4. 11.1.4 心不全（頻度不明）
5. 11.1.5 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP上昇等の肝機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 腎障害（頻度不明）

   ,

7. 11.1.7 意識障害（昏睡を含む）（頻度不明）、精神症状（幻覚（5%未満）、妄想（5%未満）、せん妄（5%未満）、錯乱（0.1%未満）等）、痙攣（0.1%未満）、ミオクロヌス（頻度不明）、異常行動（頻度不明）

   因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある。,,,,,,,,

8. 11.1.8 横紋筋融解症（頻度不明）

   横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

• 〈パーキンソン症候群〉
  1. 15.1.1 抑うつ症状を認める場合があり、自殺企図の危険が伴うため注意すること。また、自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向の認められる患者に処方する場合には、1回分の処方日数を最小限にとどめることが望ましい。
• 〈A型インフルエンザウイルス感染症〉
  1. 15.1.2 投与数日で本剤に対する薬剤耐性ウイルスがあらわれることが報告されているので、投与期間は可能な限り短期間とすること。,

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子5例にアマンタジン塩酸塩錠1錠（50mg）又は2錠（100mg）を早朝空腹時にそれぞれ1回経口投与した場合の血漿中薬物動態パラメータは次のとおりであった⁴⁾。

   	Tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0→∞ （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   50mg	3.3	124.8	2,601	12.3
   100mg	3.0	256.0	4,520	10.3

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈アマンタジン塩酸塩錠50mg「サワイ」〉

     アマンタジン塩酸塩錠50mg「サワイ」とシンメトレル錠50mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（アマンタジン塩酸塩として50mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中アマンタジン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-48hr （ng・hr/mL）
     アマンタジン塩酸塩錠50mg「サワイ」	116±32	2.3±0.7	10.8±1.5	1902±365
     シンメトレル錠50mg	111±18	2.1±0.7	11.3±1.7	1842±266
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈アマンタジン塩酸塩錠100mg「サワイ」〉

     アマンタジン塩酸塩錠100mg「サワイ」とシンメトレル錠100mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（アマンタジン塩酸塩として100mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中アマンタジン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-48hr （ng・hr/mL）
     アマンタジン塩酸塩錠100mg「サワイ」	191±24	2.4±0.8	11.7±5.9	3239±698
     シンメトレル錠100mg	181±37	2.5±0.7	12.0±4.8	3062±743
     （Mean±S.D.）

     

     血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

アマンタジンのin vitro血漿蛋白結合率は約67%であった⁷⁾。

ヒトでの尿中代謝物はN-アセチル体が5～15%に認められたが、65～85%は未変化体であった⁸⁾。（外国人のデータ）,,

1. 16.5.1 尿中排泄

   健康成人にアマンタジン塩酸塩50mg及び100mgを1回経口投与した場合、投与後約24時間で投与量の約60%が、48時間までに約70%が未変化体で尿中に排泄される⁴⁾。,,,

2. 16.5.2 糞中排泄

   アマンタジン塩酸塩100mgを経口投与し投与後72時間までの糞中回収は少量（1mg以下）であった⁹⁾。

3. 16.5.3 乳汁中排泄

   極微量のアマンタジンが母乳中から検出され、これは授乳した新生児に、嘔吐、尿閉、発疹を引き起こすことがある¹⁰⁾。

• 〈脳梗塞後遺症に伴う意欲・自発性低下の改善〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験（二重盲検比較試験）

     既治療で改善のみられない各種脳血管障害による意欲低下・自発性低下患者343例を対象にアマンタジン塩酸塩の有効性及び安全性をプラセボを対照薬とした二重盲検試験で比較を行った結果、最終全般改善度は「中等度改善」以上でアマンタジン塩酸塩群173例中51例（29.5%）、プラセボ群170例中33例（19.4%）、「軽度改善」以上でアマンタジン塩酸塩群173例中123例（71.1%）、プラセボ群170例中89例（52.4%）であり、アマンタジン塩酸塩群が有意に優れていた（p＜0.001）。
     副作用発現率は、アマンタジン塩酸塩群で173例中23例（13.3%）49件、プラセボ群で170例中29例（17.1%）70件であった。主な副作用は、アマンタジン塩酸塩群で興奮8件（4.6%）、不穏・焦燥7件（4.0%）、不眠4件（2.3%）、頭痛・頭重4件（2.3%）、口渇4件（2.3%）等であった¹¹⁾。

• 〈パーキンソン症候群〉
  1. 17.1.2 国内臨床試験（二重盲検比較試験）

     パーキンソン症候群の患者91例を対象にアマンタジン塩酸塩の有効性及び安全性をtrihexyphenidylを対照薬とした二重盲検試験で比較を行った結果、アマンタジン塩酸塩の100～300mg/日投与で対照薬trihexyphenidylの3～9mg/日に匹敵する効果が得られた。また、全般改善度では全体的な状態においてtrihexyphenidyl投与時に5例の悪化例がみられたのに比べ、アマンタジン塩酸塩投与時には1例もみられなかった。
     主な副作用は、口渇25例（28.4%）、不眠22例（25.0%）、食欲不振16例（18.4%）、便秘15例（17.0%）、頭重12例（13.6%）等であった¹²⁾。

• 〈A型インフルエンザウイルス感染症〉
  1. 17.1.3 海外臨床試験

     二重盲検比較試験（鼻腔内にInfluenza A/Bethesda/1/85を接種）において効果判定が行われた81例中評価対象は78例でA型インフルエンザウイルスの感染と発症に対するアマンタジン塩酸塩の予防効果は下表のとおりである¹³⁾。
     （50mg/日では効果が弱く100mg/日と200mg/日とでは効果は同等なものの低用量の方が安全性が高いことが示唆された。）

     感染及び発症に対する効果

     投与群	症例数	感染者数※1)	発症者数※2)
     プラセボ群	19	18	11
     50mg/日群	20	16	4
     100mg/日群	20	12	3
     200mg/日群※3)	19	13	2
     （外国人のデータ） ※1）インフルエンザウイルス感染はウイルス分離又は抗体反応により判定した。 ※2）インフルエンザウイルスでの発症は発熱（37.8℃以上）及びその他の2つ以上の症状により判定した。 ※3）承認された通常の成人用量は100mg/日である。

     副作用の発現率は、プラセボ群で50%、100mg/日群では80%であり、副作用の大部分は軽度一過性のもので、自然治癒した。主なものは中枢神経系及び消化器系に関する症状であった。また、重篤な副作用としては、50mg/日群の1例に倦怠感・口渇・頭痛・神経質からくる不眠、100mg/日群の2例で頭痛、異常な夢であった。

• 〈パーキンソン症候群〉
  1. 18.1.1 ドパミン作動性神経終末でのドパミンの遊離促進や再取込みの抑制であり、これによりドパミン作動性神経を活性化させる¹⁴⁾。
• 〈A型インフルエンザウイルス感染症〉
  1. 18.1.2 感染初期にウイルスの脱殻段階を阻害することで、ウイルスのリボヌクレオプロテインの細胞核内への輸送を阻害する¹⁴⁾。

作用機序は十分に解明されていないが、動物試験及び臨床薬理試験において以下の作用が認められている。

1. 18.2.1 条件回避反応抑制に対する拮抗作用（in vivo）

   ラットにおけるクロルプロマジン、ハロペリドール及びテトラベナジンによる条件回避反応の抑制作用に対し、10及び20mg/kg（腹腔内）で拮抗し、アマンタジン塩酸塩とドパミン及びノルアドレナリン作動性神経系との関連性が示唆されている¹⁵⁾。

2. 18.2.2 THCによるカタレプシー及びmuricideの抑制作用（in vivo）

   THC（テトラヒドロカンナビノール）によるラットのカタレプシー及びmuricideに対し、0.5mg/kg（腹腔内）で有意な抑制作用を示す。その強さはそれぞれイミプラミンの40倍及び8.8倍、レボドパの400倍及び225.5倍で、アマンタジン塩酸塩が少量でセロトニン作動性神経系の活動亢進を起こすことが示唆されている¹⁶⁾。

3. 18.2.3 ヒト脳波に及ぼす影響

   多発梗塞性認知症患者に100mg/日、2週間経口投与後の脳波変化をみた試験においてα波の出現量の増加、θ波及びδ波の出現量の減少がみられている¹⁷⁾。

アマンタジン塩酸塩のパーキンソン症候群に対する作用機序はまだ十分に解明されていない点もあるが、動物試験（ラット）においてドパミンの放出促進作用・再取り込み抑制作用・合成促進作用が認められている。これらの作用によりドパミン作動ニューロンの活性が高められ、機能的にアセチルコリン作動系がカテコールアミン作動系に対して過動な状態にあるパーキンソン症候群に対して、主としてドパミン作動神経系の活動を亢進することにより効果を示すものと考えられている^{18),19),20),21)}。

アマンタジン塩酸塩の抗A型インフルエンザウイルス作用は、主として感染初期にウイルスの脱殻の段階を阻害し、ウイルスのリボヌクレオプロテインの細胞核内への輸送を阻止することにあると考えられる。
すなわち、インフルエンザウイルス増殖サイクルの過程でウイルス粒子が細胞表面に吸着してエンドサイトーシスで酸性のエンドソームに取り込まれると、M₂イオンチャネルが活性化されるが、アマンタジン塩酸塩はM₂チャネルを阻害する。（アフリカツメガエル卵母細胞in vitro）
アマンタジン塩酸塩はA型インフルエンザウイルスには有効であるが、B型インフルエンザウイルスには無効とされている^22),23)。