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1. 9.1.1 精神病又はその既往のある患者

   ドパミン受容体作動性のため統合失調症の症状である幻覚、妄想等を悪化させる可能性がある。

2. 9.1.2 不整脈又はその既往のある患者

   心房性期外収縮、洞性頻脈発症例の増加が報告されている。

3. 9.1.3 胸膜炎、胸水、胸膜線維症、肺線維症、心膜炎、心膜滲出液、後腹膜線維症又はその既往のある患者

   特に、麦角製剤投与中にこれらの疾患・症状を発現したことのある患者では、これらを悪化させる可能性がある。

4. 9.1.4 レイノー病の患者

   末梢血管障害を悪化させるおそれがある。

1. 9.2.1 腎障害又はその既往歴のある患者

   腎障害等の症状が悪化することがある。

1. 9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者

   国内臨床試験では除外されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。外国で本剤の投与を受けた女性の一部が妊娠し、33妊娠例で健児を出産したが、6妊娠例では先天異常（重度3例、軽度3例）が認められたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁移行の有無は不明であるが、薬理作用より乳汁分泌を抑制する可能性がある。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

用量に留意して患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 悪性症候群（頻度不明）

   高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、血清CKの上昇等があらわれることがある。投与開始初期の場合は中止し、また、継続投与中の用量変更・中止時の場合は一旦もとの投与量に戻した後慎重に漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 間質性肺炎（0.1%未満）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等があらわれた場合には、速やかに胸部X線検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤投与等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 胸膜炎、胸水、胸膜線維症、肺線維症、心膜炎、心膜滲出液（いずれも頻度不明）

   胸痛、呼吸器症状等があらわれた場合には、速やかに胸部X線検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 心臓弁膜症（頻度不明）

   心雑音の発現又は増悪等があらわれた場合には、速やかに胸部X線検査、心エコー検査等を実施すること。心エコー検査等により、心臓弁尖肥厚、心臓弁可動制限及びこれらに伴う狭窄等の心臓弁膜の病変が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,

5. 11.1.5 後腹膜線維症（頻度不明）

   背部痛、下肢浮腫、腎機能障害等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 突発的睡眠（頻度不明）

   前兆のない突発的睡眠があらわれることがある。

7. 11.1.7 幻覚、妄想（5%以上）、せん妄（0.1〜5%未満）

8. 11.1.8 腸閉塞（0.1〜5%未満）
9. 11.1.9 意識障害（0.1%未満）、失神（頻度不明）

   過度の血圧低下を起こし、一過性の意識障害、失神があらわれることがある。

10. 11.1.10 肝機能障害（0.1%未満）、黄疸（頻度不明）

    AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

11. 11.1.11 血小板減少（0.1〜5%未満）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

動物試験で眼刺激性及び吸入毒性が認められており、また、本剤の粉砕時に眼刺激、異臭、頭重感等が認められたとの報告があるので、以下の点に注意すること。

• 粉砕は避けること。
• 本剤は服薬直前に包装より取り出すこと。

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 外国の研究において、1日3000μgより多い投与量では、線維化による心臓弁膜症のリスクが高いとの報告がある。

動物実験（ラット及びマウス）で、長期大量投与により、子宮内膜腫瘍が低率で発生したとの報告がある。

1. 16.1.1 外国人健康成人男性3例に¹⁴C-ペルゴリドメシル酸塩138μgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

   健康成人男性に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量 （μg/人）	tmax （h）	Cmax （ng eq/mL）	t1/2,β （h）
   138	1〜3	1.8a)	15〜42
   n=3 a)平均値

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈ペルゴリド錠50μg「サワイ」〉
   • ペルゴリド錠50μg「サワイ」とペルマックス錠50μgを健康成人男子にそれぞれ1錠（ペルゴリドとして50μg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中ペルゴリド濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

     ペルゴリドとして50μg投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-32hr （pg・hr/mL）
     ペルゴリド錠50μg「サワイ」	9.8±5.8	4.5±1.3	7.1±2.2	107.9±64.6
     ペルマックス錠50μg	8.9±4.7	4.7±1.4	7.6±2.3	98.9±54.6
     （Mean±S.D.）

     

     
     血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 血液－胎盤関門通過性

   妊娠12日目のラットに¹⁴C-ペルゴリドメシル酸塩2mg/kgを投与したときの胎児内の放射能濃度は、投与後2時間で最高濃度を示し、母体血漿中濃度の50%であった⁴⁾。

2. 16.3.2 乳汁への移行性

   授乳期ラットに¹⁴C-ペルゴリドメシル酸塩2mg/kgを投与したときの乳汁中放射能濃度は、最高値でその時の血漿中濃度の14倍を示し、乳汁中移行性は高かった⁴⁾。

3. 16.3.3 血漿蛋白結合率

   ヒト血漿蛋白結合率は97.1%であった。また、L-dopa存在下でのペルゴリドメシル酸塩のヒト血漿蛋白結合率は98.6%と変化は認められなかった⁴⁾（in vitro）。

外国人健康成人男性3例に¹⁴C-ペルゴリドメシル酸塩138μgを単回経口投与したときの放射能の排泄率は、尿中55%、糞中40%及び呼気5%であった²⁾。

• 〈ペルゴリド錠250μg「サワイ」〉

  ペルゴリド錠250μg「サワイ」は溶出挙動に基づき、ペルゴリド錠50μg「サワイ」と生物学的に同等とみなされた⁵⁾。

1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験

   パーキンソン病（若年性パーキンソニズムを含む）の患者317例に8週間のL-dopa併用オープン試験を行った。原則として投与開始の最初の2日間はペルゴリドを1日50μgから始め、2日ごとに50～150μgずつ増量した。投与開始後2週間で750μgまで増量し、その後、適宜増減した。
   ペルゴリドの1日最終投与量は897±30μg（平均±標準誤差、n=314、最大3900μg）であった^注1)。その結果、症状別評価スコアにおいては、全29の調査症状中28症状に有意な改善が認められた⁶⁾。

   疾患名	有効率（%） （中等度改善以上）
   パーキンソン病	52.9 （166/314例）

   また、併用したL-dopa/DCI投与量が下表のように低下した。

   疾患名	L-dopa/DCI投与量 （L-dopaとして、mg/日）（n=299）
   	開始時	終了時
   パーキンソン病	430±29	407±28
   （平均±標準誤差）

   副作用発現頻度は42.6%（135/317例）であった。主な副作用は、悪心・嘔気・嘔吐17.0%（54/317例）、胃部不快感・もたれ7.3%（23/317例）、ジスキネジア7.3%（23/317例）、幻覚・幻視・幻聴6.6%（21/317例）、めまい・ふらつき5.4%（17/317例）及び食欲不振5.0%（16/317例）であった。

2. 17.1.2 国内長期試験

   パーキンソン病（若年性パーキンソニズムを含む）の患者314例に最長投与期間2年10ヵ月のL-dopa併用長期試験を行った。原則として投与開始の最初の2日間はペルゴリドを1日50μgから始め、2日ごとに50～150μgずつ増量した。投与開始後2週間で750μgまで増量し、その後、適宜増減した。
   ペルゴリドの1日最終投与量は1年未満治療例で852±78μg（平均±標準誤差、n=59）、1年以上治療例で1069±38μg（平均±標準誤差、n=255）であった^注1)。その結果、症状別評価スコアにおいては、1年以上長期治療例において全29の調査症状中27症状に有意な改善が認められた⁷⁾。

   疾患名	治療例	有効率（%）a) （中等度改善以上）
   パーキンソン病	1年未満	34.2 （13/38例）
   	1年以上	51.4 （126/245例）
   a)症例数の分母には判定不能例を含まない。

   また、併用したL-dopa/DCI投与量が下表のように低下した。

   疾患名	治療例	L-dopa/DCI投与量 （L-dopaとして、mg/日）（n=298）
   		開始時	終了時
   パーキンソン病	1年未満	425±11	382±22 （n=55）
   	1年以上		423±12 （n=243）
   （平均±標準誤差）

   副作用発現頻度は49.4%（155/314例）であった。主な副作用は、ジスキネジア14.6%（46/314例）、幻覚13.4%（42/314例）、嘔気・悪心13.1%（41/314例）、胃部不快感11.5%（36/314例）、食欲不振9.9%（31/314例）、めまい・ふらつき7.0%（22/314例）、妄想及び不安・興奮 各5.4%（17/314例）であった。

3. 17.1.3 第Ⅲ相臨床試験

   パーキンソン病（若年性パーキンソニズムを含む）の患者228例を対象にブロモクリプチンを対照薬とする8週間のL-dopa併用二重盲検比較試験を実施した。最終1日平均投与量はペルゴリド1258±60μg^注1)、ブロモクリプチン14.6±0.6mgであった。その結果、有用性評価（有用以上）はペルゴリド群48.5%（50/103例）、ブロモクリプチン群41.3%（43/104例）と同等性が認められた⁸⁾。
   副作用発現頻度はペルゴリド群50.5%（55/109例）、ブロモクリプチン群42.2%（49/116例）であった。ペルゴリド群の主な副作用は、胃部不快感21.1%（23/109例）、悪心・嘔気・むかつき20.2%（22/109例）、食欲不振・食欲低下19.3%（21/109例）、幻覚・幻視・幻聴・幻臭及び便秘 各7.3%（8/109例）、嘔吐及び口渇 各5.5%（6/109例）であった。

   注1) 本剤の承認された標準維持量は1日750〜1250μgである。

1. 18.1.1 ペルゴリドは線条体におけるシナプス後ドパミン受容体を直接刺激することによりパーキンソン病に対する治療効果を発現すると考えられている⁹⁾。
2. 18.1.2 ウシ脳より抽出した脳線条体膜において、脳内ドパミンD₁及びD₂両受容体に親和性を有する⁹⁾。

1. 18.2.1 常同行動の誘発作用

   ラットにおいて用量依存的に常同行動の誘発作用を示した¹⁰⁾。

2. 18.2.2 回転運動の誘発作用

   黒質線条体片側破壊ラット（Ungerstedtモデル）において強い持続性の反側回転運動の誘発運動を示した¹¹⁾。
   また、同処置ラットにおいてα-methyl-paratyrosineの前処置を行っても、ペルゴリドによる反側回転運動は軽度しか抑制されなかった¹²⁾。

3. 18.2.3 抗振戦作用

   腹内側被蓋野（VMT）を障害したサルにおいて生じる体位性振戦に対し、強い抗振戦作用を示した¹³⁾。

4. 18.2.4 黒質線条体ドパミン神経に及ぼす影響

   ラットへの長期投与（2年間）により、黒質線条体ドパミン神経の加齢に伴う変性の防止作用を示した¹⁴⁾。

5. 18.2.5 ドパミン代謝回転率に及ぼす影響

   ラットの脳内3,4-dihydroxyphenyl acetic acid（DOPAC）含量を減少させ、ドパミン代謝回転率を減少させたが、セロトニン、ノルアドレナリンの代謝に対する影響は弱かった¹⁵⁾。