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1. 9.1.1 胸膜炎、胸水、胸膜線維症、肺線維症、心膜炎、心嚢液貯留、後腹膜線維症又はその既往歴のある患者

   これらを悪化させるおそれがある。,

2. 9.1.2 消化性潰瘍や消化管出血又はその既往歴のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 レイノー病の患者

   末梢血管障害を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 精神病又はその既往歴のある患者

   ドパミン受容体作動性のため統合失調症の症状である幻覚、妄想などを悪化させる可能性がある。

5. 9.1.5 低血圧症の患者

   血圧低下がみられることがある。

6. 9.1.6 重篤な心血管障害又はその既往歴のある患者

   外国で狭心症の報告がある。

7. 9.1.7 下垂体腫瘍がトルコ鞍外に進展し、視力障害などの著明な高プロラクチン血性下垂体腺腫の患者

   腺腫の縮小により髄液鼻漏を来すことがあり、また視野障害の再発を来すことが報告されている。外科的な処置を必要とする下垂体腺腫の場合、類薬の使用により残存腺腫の線維化及び易出血性の変化が起こり、手術の際に腺腫の摘出に支障を来すことが報告されている。,

1. 9.3.1 高度の肝機能障害又はその既往のある患者

   外国で重度の肝不全患者で本剤の血中AUCが上昇することが明らかにされている。

• 〈効能共通〉
  1. 9.4.1 妊娠を希望する患者に本剤を投与する場合には、妊娠を早期に確認するため定期的に妊娠反応等の検査を実施すること。
• 〈パーキンソン病、乳汁漏出症、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺腫（外科的処置を必要としない場合に限る）、産褥性乳汁分泌抑制〉
  1. 9.4.2 妊娠を望まない患者には避妊の方法を指導すること。
• 〈パーキンソン病、乳汁漏出症、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺腫（外科的処置を必要としない場合に限る）〉
  1. 9.4.3 本剤を長期連用する場合には、プロラクチン分泌が抑制され、婦人科的異常が起こる可能性があるので、定期的に一般的な婦人科検査を実施すること。

• 〈パーキンソン病〉
  1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。生殖発生毒性試験（サル）においてパーキンソン病の臨床用量上限までの試験は実施していない。
• 〈乳汁漏出症、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺腫（外科的処置を必要としない場合に限る）〉
  1. 9.5.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。なお、下垂体腺腫のある患者では本剤の投与中止により妊娠中に下垂体腺腫の拡大が起こることがあるので、本剤中止後も観察を十分に行い、腺腫の拡大を示す症状（頭痛、視野狭窄等）に注意すること。

1. 9.6.1 授乳を望む母親には本剤を投与しないこと。本剤は乳汁分泌を抑制する。
2. 9.6.2 授乳婦への投与に際しては、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行の有無は不明であるが、ラットではカベルゴリン及び代謝物が乳汁中へ移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

用量に留意して患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 幻覚（5.5%）、妄想（1.8%）、失神（頻度不明）、せん妄（頻度不明）、錯乱（頻度不明）

2. 11.1.2 悪性症候群（頻度不明）

   パーキンソン病治療において、本剤の急激な減量又は中止により、高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、血清CK上昇等があらわれることがある。このような場合には、再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。なお、投与継続中に同様の症状があらわれることがある。

3. 11.1.3 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等があらわれた場合には、速やかに胸部X線検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 胸膜炎（頻度不明）、胸水（頻度不明）、胸膜線維症（頻度不明）、肺線維症（頻度不明）、心膜炎（頻度不明）、心嚢液貯留（頻度不明）

   胸膜炎、胸水、心嚢液貯留があらわれることがある。また、本剤の長期投与又はドパミン受容体刺激作用を有する麦角製剤の治療歴のある患者に本剤を投与した場合、胸膜線維症、肺線維症、心膜炎があらわれることがある。本剤の投与中に胸痛、浮腫、呼吸器症状等があらわれた場合には、速やかに胸部X線検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,

5. 11.1.5 心臓弁膜症（頻度不明）

   心雑音の発現又は増悪等があらわれた場合には、速やかに胸部X線検査、心エコー検査等を実施すること。心臓弁尖肥厚、心臓弁可動制限及びこれらに伴う狭窄等の心臓弁膜の病変が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,

6. 11.1.6 後腹膜線維症（頻度不明）

   背部痛、下肢浮腫、腎機能障害等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 突発的睡眠（頻度不明）

   前兆のない突発的睡眠があらわれることがある。

8. 11.1.8 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

9. 11.1.9 狭心症（頻度不明）、肢端紅痛症（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

類薬の動物実験（ラット）で、長期大量投与により、子宮腫瘍がみられた例があるとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与
   • 健康成人男女（各7名）にカベルゴリン1mgを単回経口投与した場合、下記のとおり血中濃度パラメータに性差は認められなかった（LC-MS/MS法）¹⁾（外国人データ）。

     	Cmax	AUC0-∞	AUC0-24hr	t1/2
     健康成人女性	29.0pg/mL	1177pg・hr/mL	450pg・hr/mL	34.9時間
     健康成人男性	31.3pg/mL	1112pg・hr/mL	438pg・hr/mL	30.1時間
     注）投与後24時間までの測定値より算出

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈カベルゴリン錠0.25mg「サワイ」〉

     カベルゴリン錠0.25mg「サワイ」とカバサール錠0.25mgを健康成人男子にそれぞれ2錠（カベルゴリンとして0.5mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中カベルゴリン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

     各製剤2錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	AUC0-72hr （pg・hr/mL）
     カベルゴリン錠0.25mg「サワイ」	5.15±2.17	3.6±2.3	162.99±58.85
     カバサール錠0.25mg	4.78±0.96	3.0±2.9	153.53±38.63
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈カベルゴリン錠1.0mg「サワイ」〉

     カベルゴリン錠1.0mg「サワイ」とカバサール錠1.0mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（カベルゴリンとして1mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中カベルゴリン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	AUC0-72hr （pg・hr/mL）
     カベルゴリン錠1.0mg「サワイ」	11.29±3.23	3.4±2.7	366.97±131.42
     カバサール錠1.0mg	11.37±4.38	2.6±2.9	362.62±116.16
     （Mean±S.D.）

     

     血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 タンパク結合

   カベルゴリンは、3～15ng/mLの濃度において、その59～66%がヒト血清タンパクと結合した³⁾。

外国人のデータでは、健康成人に¹⁴C標識カベルゴリン1mgを経口投与後、22%が尿に、57%が糞中に排泄された⁴⁾。

• 〈パーキンソン病〉
  1. 17.1.1 国内前期・後期第Ⅱ相試験

     パーキンソン病患者（若年性パーキンソニズムを含む）40例を対象として前期第Ⅱ相試験を実施した結果、66.7%（26/39例）の改善率を認めた。副作用は35.9%に認められ、主なものは胃部不快感、嘔気、食欲不振などの消化器症状であった⁵⁾。
     後期第Ⅱ相試験は350例（L-ドパ非併用107例、併用243例）を対象として行った。その結果、改善率はL-ドパ非併用例で53.3%（48/90例）、併用例で50%（103/206例）であり、至適用法・用量は初回用量が0.25mg/日で、漸増投与し2～4mg/日の範囲で維持量を定める方法が推奨された。副作用は、L-ドパ非併用例33.7%（32/95例）、併用例31.4%（69/220例）に認められた。L-ドパ非併用・併用例とも消化器系症状が多かった⁶⁾。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相二重盲検試験

     パーキンソン病患者（若年性パーキンソニズムを含む）L-ドパ非併用例154例、併用例235例を対象として、それぞれ二重盲検試験を実施した。その結果、カベルゴリンの改善率はL-ドパ非併用例で50%（35/70例）、併用例で43.7%（45/103例）であり、それぞれの試験でカベルゴリンの有効性が確認された。
     副作用は、L-ドパ非併用例で64.9%（48/74例）、併用例で49.0%（51/104例）に認められ、その主なものは、L-ドパ非併用例・併用例のいずれにおいても嘔気、食欲不振、胃部不快感などの消化器症状であった^7),8)。

  3. 17.1.3 国内長期臨床試験

     パーキンソン病患者（若年性パーキンソニズムを含む）296例を対象として最長約3年（6ヵ月以上261例、1年以上168例）長期投与を行った。その結果、全症例での改善率は45.5%（130/286例）であり、投与期間の長短による改善率に大きな変動はみられなかった。安全性に関しては特に問題はみられず、依存性を思わせる所見もみられなかった^{9),10),11),12),13)}。

• 〈乳汁漏出症、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺腫（外科的処置を必要としない場合に限る）〉

  高プロラクチン血症患者及び乳汁漏出症患者325例を対象に二重盲検試験を含む臨床試験を実施した結果、改善率（「中等度改善」以上の割合）は79.6%（249/313例）であった。効能別の改善率は以下のとおりであった¹⁴⁾。（承認時）

  効能・効果	改善率（%）
  高プロラクチン血性排卵障害	77.1（128/166例）
  高プロラクチン血性下垂体腺腫（外科的処置を必要としない場合に限る）	76.6（49/64例）
  乳汁漏出症	86.7（72/83例）

  調査症例数335例中、副作用発現症例は82例（24.5%）であり、副作用発現件数は延べ196件であった。その主なものは、消化器症状で嘔気・悪心48件（14.3%）、嘔吐、便秘各13件（3.9%）、精神・神経症状で頭痛37件（11.0%）、めまい12件（3.6%）、ふらつき8件（2.4%）等であった¹⁵⁾。
  臨床検査成績の異常変動は、主にトリグリセライドの上昇2.4%（7/292件）であった¹⁶⁾。（承認時までの調査の集計）

  1. 17.1.4 国内前期・後期第Ⅱ相試験

     高プロラクチン血症患者及び乳汁漏出症患者34例を対象として0.125～1.0mg/週の前期第Ⅱ相試験を実施した結果、87.9%（29/33例）の改善率を認めた。副作用は15.2%（5/33例）13件に認められた^14),17)。
     後期第Ⅱ相試験では高プロラクチン血症患者及び乳汁漏出症患者125例を対象として0.25～0.75mg/週の漸増投与を実施した結果、14週時において82.4%（84/102例）の改善率が得られ、臨床推奨用法・用量は、0.25mg～0.75mg1週1回漸増投与とされた。副作用は、13.4%（15/112例）52件に認められ、主な症状は嘔気、嘔吐等の消化器症状、頭痛、ふらつきであった^14),18)。

  2. 17.1.5 国内第Ⅲ相比較臨床試験

     高プロラクチン血症患者及び乳汁漏出症患者184例を対象として、二重盲検比較試験を実施した結果、カベルゴリンの改善率は76.2%（64/84例）であり、カベルゴリンの有効性が確認された。副作用は、27.8%（25/90例）であり、主なものは嘔気8.9%（8/90例）、便秘6.7%（6/90例）、頭痛6.7%（6/90例）、めまい6.7%（6/90例）であった^14),19)。

  3. 17.1.6 国内長期臨床試験

     高プロラクチン血症患者及び乳汁漏出症患者102例を対象として、最長132週（26週以上59例、53週以上15例）の長期投与試験を実施した結果、改善率は76.6%（72/94例）であり、長期投与による効果の減弱はみられず、忍容性は良好であった^14),20),21) 。

• 〈産褥性乳汁分泌抑制〉

  分娩後に乳汁分泌抑制を必要とする褥婦339例（有効性評価例数）を対象に二重盲検試験を含む臨床試験を実施した結果、1.0mg単回投与による著効率（「著効」の割合）は以下のとおりであった²²⁾。（承認時）

  効能・効果	著効率（%）
  産褥性乳汁分泌抑制	96.4（186/193例）

  調査症例数347例中、副作用発現症例は13例（3.7%）であり、副作用発現件数は延べ18件であった。その主なものは、頭痛4件（1.2%）であった¹⁵⁾。
  臨床検査成績の異常変動は、主にALT上昇3.2%（10/310件）、AST上昇2.9%（9/310件）、血小板数増加1.8%（5/271件）、総コレステロール上昇1.6%（5/305件）であった¹⁶⁾。（承認時までの調査の集計）

  1. 17.1.7 国内前期・後期第Ⅱ相試験

     分娩後に乳汁分泌抑制を必要とする褥婦46例を対象として前期第Ⅱ相試験を実施した結果、1.0mg単回投与による著効率は100%（17/17例）であった。副作用は46例中、1.0mgを服用した1例（2.2%）に3件（顔のほてり、嘔気及び頭痛）認められたのみであった²³⁾。
     後期第Ⅱ相試験では分娩後に乳汁分泌抑制を必要とする褥婦189例を対象として3用量間の二重盲検比較試験を実施した結果、著効率94.2%（49/52例）の1.0mg単回投与が臨床推奨用法・用量とされた。副作用は1.0mg単回投与群では5.4%（3/56例）に認められた²⁴⁾。

  2. 17.1.8 国内第Ⅲ相比較臨床試験

     分娩後に乳汁分泌抑制を必要とする褥婦246例を対象として、二重盲検比較試験を実施した結果、カベルゴリンの著効率は96.8%（120/124例）であり、カベルゴリンの有効性が確認された。副作用は4%に認められ、中等度の症状は1例（嘔気・胃痛）に認められた²⁵⁾。

カベルゴリンは持続的なドパミンD₂受容体刺激作用を有し、中枢神経系に対しては黒質線条体のドパミンD₂受容体に作用して抗パーキンソン作用を示す。また、内分泌系に対しては下垂体前葉のドパミンD₂受容体に作用してプロラクチン分泌を特異的に抑制し、抗プロラクチン作用を示す²⁶⁾。

1. 18.2.1 脳内ドパミンD₂受容体に対する親和性

   ラット線条体のドパミンD₂受容体に強い親和性を示した²⁷⁾。

2. 18.2.2 MPTP誘発パーキンソン様症状の改善作用

   カニクイザルのMPTP誘発パーキンソン様症状を持続的に改善した²⁸⁾。

3. 18.2.3 レセルピン誘発運動障害モデルの改善作用

   マウスあるいはラットのレセルピン誘発アキネジア、カタレプシー及び固縮を持続的に改善した²⁹⁾。

4. 18.2.4 L-ドパとの併用効果

   カニクイザルのMPTP誘発パーキンソン様症状及びマウスのレセルピン誘発カタレプシーに対してL-ドパとの併用により、その効果の増強が認められた^29),30)。

1. 18.3.1 プロラクチン分泌に対する作用

   雌性ラット及びマーモセットを用いた各種高プロラクチン血症モデルにおいて、血清プロラクチン濃度を用量依存的に低下させた^31),32)。

2. 18.3.2 乳汁分泌抑制作用

   授乳中のラットにおいて、0.03mg/kgより用量依存的に乳汁分泌を抑制した³³⁾。

3. 18.3.3 高プロラクチン血性排卵障害に対する作用

   ラットの高プロラクチン血性排卵障害モデルにおいて、0.003mg/kgより用量依存的に無排卵状態を改善した³⁴⁾。

4. 18.3.4 下垂体腺腫に対する作用

   ラットのプロラクチン産生下垂体腺腫モデルにおいて、用量依存的に血清プロラクチン濃度を低下させ、下垂体重量の増加を抑制した³⁵⁾。

5. 18.3.5 内分泌ホルモンに対する影響

   ラットのプロラクチン分泌を抑制したが、LH、FSH、TSH、ACTH、GHには影響しなかった^31),36)。