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1. 9.1.1 心・血管系疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者

   一過性の血圧降下があらわれることがある。

2. 9.1.2 不整脈の既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者

   QTが延長する可能性がある。

3. 9.1.3 パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者

   悪性症候群が起こりやすくなる。また、錐体外路症状の悪化に加えて、錯乱、意識レベルの低下、転倒を伴う体位不安定等の症状が発現するおそれがある。

4. 9.1.4 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させるおそれがある。

5. 9.1.5 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

   血糖値が上昇することがある。,,

7. 9.1.7 脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

   悪性症候群が起こりやすい。

8. 9.1.8 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

本剤の半減期の延長及びAUCが増大することがある。

肝障害を悪化させるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで乳汁移行が認められている¹⁾。

• 〈統合失調症〉
  1. 9.7.1 13歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
• 〈小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性〉
  1. 9.7.2 低出生体重児、新生児、乳児、5歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら少量（1回0.5mg）から投与するなど、慎重に投与すること。高齢者では錐体外路症状等の副作用があらわれやすく、また、腎機能障害を有する患者では最高血漿中濃度が上昇し、半減期が延長することがある。

1. 11.1.1 悪性症候群（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。,

2. 11.1.2 遅発性ジスキネジア（0.55%）

   長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。

3. 11.1.3 麻痺性イレウス（頻度不明）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤は動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、悪心・嘔吐を不顕性化する可能性があるので注意すること。

4. 11.1.4 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがある。

5. 11.1.5 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ–GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。,

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

7. 11.1.7 不整脈（頻度不明）

   心房細動、心室性期外収縮等があらわれることがある。

8. 11.1.8 脳血管障害（頻度不明）
9. 11.1.9 高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（頻度不明）

   高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,

10. 11.1.10 低血糖（頻度不明）

    脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。,

11. 11.1.11 無顆粒球症、白血球減少（頻度不明）
12. 11.1.12 肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）

    肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 持続勃起症（頻度不明）

    α交感神経遮断作用に基づく持続勃起症があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 *外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、本剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。
3. 15.1.3 本剤を含むα₁アドレナリン拮抗作用のある薬剤を投与された患者において、白内障手術中に術中虹彩緊張低下症候群が報告されている。術中・術後に、眼合併症を生じる可能性があるので、術前に眼科医に本剤投与歴について伝えるよう指導すること。

1. 15.2.1 本剤は動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕性化する可能性がある。
2. 15.2.2 げっ歯類（マウス、ラット）に臨床常用量の4.7～75倍（0.63～10mg/kg/日）を18～25ヵ月間経口投与したがん原性試験において、0.63mg/kg/日以上で乳腺腫瘍（マウス、ラット）、2.5mg/kg/日以上で下垂体腫瘍（マウス）及び膵臓内分泌部腫瘍（ラット）の発生頻度の上昇が報告されている。これらの所見は、プロラクチンに関連した変化として、げっ歯類ではよく知られている。

1. 16.1.1 小児及び青年の精神疾患患者での成績

   小児及び青年の精神疾患患者にリスペリドン錠を0.01～0.08mg/kg/日の用量で1日2回反復経口投与したとき、体重あたりの用量0.04mg/kg/日で規格化した血漿中未変化体のC_max,ss及びAUC_τ,ssは青年と比較して小児で若干低値であったが、血漿中主代謝物9–ヒドロキシリスペリドンのC_max,ss及びAUC_τ,ssは小児と青年で同程度であった⁶⁾（外国人データ）。

   小児及び青年の精神疾患患者にリスペリドンを反復経口投与した場合の血中濃度パラメータ（体重あたりの用量0.04mg/kg/日で規格化）（平均値±S.D.）

   		Cmax,ss (ng/mL)	Cmin,ss (ng/mL)	AUCτ,ss (ng・hr/mL)	CL/F (mL/min.kg)
   小児 (6～11歳) (n=12)	未変化体	12.4±9.0	2.06±2.68	87.5±61.5a)	6.11±4.15a)
   	主代謝物	16.7±6.8	8.98±3.58	152±58	2.52±1.00
   青年 (12～16歳) (n=12)	未変化体	22.5±23.9	8.61±13.1	190±235b)	6.51±6.72b)
   	主代謝物	16.8±8.8	11.7±6.9	172±94	2.37±1.01
   a） n=9, b） n=11

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈リスペリドン錠1mg「サワイ」〉

     リスペリドン錠1mg「サワイ」とリスパダール錠1mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（リスペリドンとして1mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中リスペリドン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）
     リスペリドン錠1mg「サワイ」	6.34±3.56	1.0±0.3	2.2±0.5	19.49±11.53
     リスパダール錠1mg	6.47±3.26	1.1±0.4	2.3±0.6	21.54±13.28
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈リスペリドン錠2mg「サワイ」〉

     リスペリドン錠2mg「サワイ」とリスパダール錠2mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（リスペリドンとして2mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中リスペリドン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）
     リスペリドン錠2mg「サワイ」	16.02±6.86	0.9±0.2	3.1±1.5	66.17±43.85
     リスパダール錠2mg	17.33±9.30	1.0±0.4	3.1±1.4	67.50±46.52
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈リスペリドン錠3mg「サワイ」〉

     リスペリドン錠3mg「サワイ」とリスパダール錠3mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（リスペリドンとして3mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中リスペリドン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）
     リスペリドン錠3mg「サワイ」	16.37±7.24	1.3±0.4	3.1±1.3	82.36±58.26
     リスパダール錠3mg	16.52±7.95	1.3±0.5	3.1±1.4	83.78±58.38
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈リスペリドン細粒1%「サワイ」〉

     リスペリドン細粒1%「サワイ」とリスパダール細粒1%を健康成人男子にそれぞれ0.1g（リスペリドンとして1mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中リスペリドン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾。

     各製剤0.1g投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-12hr （ng・hr/mL）
     リスペリドン細粒1%「サワイ」	7.34±3.93	0.7±0.1	2.6±0.8	24.08±16.41
     リスパダール細粒1%	6.81±3.00	0.8±0.2	2.6±0.9	23.39±14.52
     （Mean±S.D.）

     

     血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 体組織への分布（参考：ラットでのデータ）

   ラットにおける¹⁴C–リスペリドンの単回投与後の組織内放射能濃度は、ほとんどの組織において投与2時間以内に最高値に達し、その後の消失は血漿中からの消失と同様な傾向を示した。
   放射能濃度は肝臓で最も高く、胃、小腸、副腎、腎臓及び各種腺組織等でも高い放射能濃度が認められた。¹⁰⁾

2. 16.3.2 血液–脳関門通過性

   健康成人にリスペリドン1mg錠を単回投与し、脳内におけるドパミンD₂及びセロトニン5–HT₂受容体占拠率について検討した結果、各受容体に結合親和性を有することが確認された。
   したがって、リスペリドンは血液–脳関門を通過することが示唆された。¹¹⁾

3. 16.3.3 血漿蛋白結合率

   リスペリドン：約90.0%（in vitro、平衡透析法、10ng/mL）
   9-ヒドロキシリスペリドン：約77.4%（in vitro、平衡透析法、50ng/mL）¹²⁾

健康成人にリスペリドンを経口投与した場合、主に肝臓で代謝されると推定され、主代謝物は9-ヒドロキシリスペリドンであった¹³⁾。
初回通過効果の有無及びその割合：あり（割合は不詳）
代謝物の活性の有無：主代謝物9-ヒドロキシリスペリドンの活性はin vitro及びin vivoの薬理試験においてリスペリドン未変化体とほぼ同程度かやや弱いことが示されている¹⁴⁾。
代謝酵素（チトクロームP450）の分子種：CYP2D6、CYP3A4¹⁵⁾

健康成人にリスペリドン1mg錠及び2mg錠を経口投与した場合、投与後72時間までに排泄された尿中未変化体は約2%であり、主代謝物の9–ヒドロキシリスペリドンは約20%であった¹⁶⁾。外国人でのデータでは、健康成人に¹⁴C–リスペリドン1mgを単回経口投与した場合、投与後7日間までに放射活性の14%が糞中に、69%が尿中に排泄された¹³⁾。

1. 16.6.1 高齢者及び腎機能障害患者での成績

   健康成人、高齢者、肝機能障害患者及び腎機能障害患者にリスペリドン1mg錠を単回経口投与したとき、活性成分（リスペリドン＋9-ヒドロキシリスペリドン）の薬物動態は、健康成人と比して、中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30～60mL/min/1.73m²）でt_1/2に35%の延長及びAUCに2.7倍の増大、重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：10～29mL/min/1.73m²）でt_1/2に55%の延長及びAUCに2.6倍の増大、高齢者でt_1/2に30%の延長及びAUCに1.4倍の増大が認められた¹⁷⁾（外国人データ）。,,,

健康成人又は患者（統合失調症、統合失調感情障害）を対象とした薬物相互作用の検討結果を以下に示す（外国人データ）。

1. 16.7.1 リスペリドンの薬物動態に対する他剤の影響
   1. (1) カルバマゼピン

      CYP3A4誘導作用を有するカルバマゼピン（反復投与）とリスペリドン（6mg/日反復投与）を21日間併用したときの活性成分（リスペリドン＋9-ヒドロキシリスペリドン）の血漿中濃度は約50%減少した¹⁸⁾。

   2. (2) パロキセチン

      統合失調症患者12例にCYP2D6阻害作用を有するパロキセチン（10、20及び40mg/日反復投与）とリスペリドン（4mg/日反復投与）を併用したとき、活性成分の定常状態におけるトラフ値がそれぞれ1.3、1.6及び1.8倍上昇した²⁾。

   3. (3) セルトラリン

      統合失調症又は統合失調感情障害患者11例にCYP2D6阻害作用を有するセルトラリン（50mg/日反復投与）とリスペリドン（4～6mg/日反復投与）を併用したとき、活性成分の血漿中濃度に併用薬は影響を及ぼさなかった。また、セルトラリンを100mg/日に増量した患者では、活性成分の定常状態におけるトラフ値が15%上昇し、150mg/日に増量した2例では、それぞれ36%及び52%上昇した。¹⁹⁾

   4. (4) フルボキサミン

      統合失調症患者11例にCYP3A4及びCYP2D6阻害作用を有するフルボキサミン（100mg/日反復投与）とリスペリドン（3～6mg/日反復投与）を併用したとき、活性成分の血漿中濃度に併用薬は影響を及ぼさなかった。また、フルボキサミンを200mg/日に増量した患者では、リスペリドンの定常状態におけるトラフ値が86%上昇したが、9-ヒドロキシリスペリドンの血漿中濃度に影響を及ぼさなかった。²⁰⁾

   5. (5) イトラコナゾール

      統合失調症患者19例にCYP3A4阻害作用を有するイトラコナゾール（200mg/日反復投与）とリスペリドン（2～8mg/日反復投与）を併用したときの活性成分の定常状態におけるトラフ値は65%上昇した⁵⁾。

   6. (6) ベラパミル

      健康男性成人12例にP糖蛋白阻害作用を有するベラパミル（240mg反復投与）とリスペリドン（1mg単回投与）を併用したときの活性成分のC_max及びAUC_∞はそれぞれ1.3倍及び1.4倍増加した²¹⁾。

• 〈統合失調症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     国内で実施された二重盲検比較試験を含む総計727例における臨床試験の結果、有効性評価対象症例722例に対する中等度改善以上の改善率は51.5%（372/722例）であった。また、二重盲検比較試験によって統合失調症に対するリスペリドン製剤の有用性が認められている。^{22),23),24),25),26),27),28),29),30),31)}

• 〈小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     DSM^注1）-IV-TRにより自閉性障害と診断され、易刺激性を有する患者（5歳以上18歳未満）を対象に国内で実施した臨床試験の二重盲検期において、プラセボ又はリスペリドン製剤（体重15kg以上20kg未満：0.25～1.0mg/日、体重20kg以上45kg未満：0.5～2.5mg/日、体重45kg以上：0.5～3.0mg/日）が1日2回8週間経口投与された。
     主要評価項目である最終評価時（LOCF^注2））におけるABC-J^注3）興奮性サブスケールスコアのベースラインからの変化量は下表のとおりであり、プラセボ群とリスペリドン群の比較において統計学的な有意差が認められた（p=0.0030、共分散分析）。³²⁾

     二重盲検期（8週間）におけるABC-J興奮性サブスケールスコアのベースラインからの変化量（FAS^注4）、LOCF）

     投与群	評価例数	ABC-J興奮性 サブスケールスコア		変化量
     		ベース ライン	最終評価時	ベースラインからの変化量	プラセボ群との比較a）
     					最小二乗平均値の群間差 ［95%信頼区間］	p値
     プラセボ群	18	27.5±5.26	24.7±9.47	-2.8±6.62	-	-
     リスペリドン群	21	28.2±6.36	18.5±10.57	-9.7±7.29	-7.1［-11.6,-2.6］	0.0030
     平均値±標準偏差 a）投与群を因子、ベースラインのABC-J興奮性サブスケールスコアを共変量とした共分散分析

     二重盲検期の後、リスペリドン製剤を48週間投与した長期投与期におけるABC-J興奮性サブスケールスコアのベースラインからの変化量は下表のとおりであった。

     長期投与期（48週間）におけるABC-J興奮性サブスケールスコアのベースラインからの変化量（FAS、OC^注5））

     	プラセボ群からの移行例		リスペリドン群からの移行例
     	ABC-J興奮性サブスケールスコア	ベースラインからの変化量	ABC-J興奮性サブスケールスコア	ベースラインからの変化量
     ベースラインa)	24.5±9.73 (17)		19.8±10.65 (18)
     8週時	12.9±9.90 (16)	-10.8±10.47 (16)	13.7±10.46 (16)	-5.8±8.75 (16)
     24週時	12.8±9.90 (16)	-10.9±10.76 (16)	13.1±9.67 (14)	-6.8±9.65 (14)
     48週時	11.6±8.18 (14)	-12.5±10.32 (14)	12.6±9.84 (12)	-7.9±9.18 (12)
     最終評価時 （LOCF）	13.1±8.31 (17)	-11.4±10.70 (17)	13.0±10.28 (18)	-6.8±9.70 (18)
     平均値±標準偏差（評価例数） a）長期投与期の治験薬服用開始時

     注1）American Psychiatric Association（米国精神医学会）のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（精神疾患の診断・統計マニュアル）
     注2）Last-observation-carried-forward（直前に観察された値で欠測値を補完）
     注3）Aberrant behavior checklist-Japanese version（異常行動チェックリスト日本語版）
     注4）Full analysis set（最大の解析対象集団）
     注5）Observed Case（観察された値、欠測値の補完なし）

行動薬理並びに神経化学的実験の結果より、主としてドパミンD₂受容体拮抗作用及びセロトニン5-HT₂受容体拮抗作用に基づく、中枢神経系の調節によるものと考えられる^33),34)。

1. 18.2.1 抗ドパミン作用

   ドパミンD₂受容体拮抗作用を有し、ラットでアンフェタミン又はアポモルフィンにより誘発される興奮や常同行動等の行動変化を用量依存的に抑制した。その程度はハロペリドールと同等若しくはやや弱いことが示された。³³⁾

2. 18.2.2 抗セロトニン作用

   セロトニン5-HT₂受容体拮抗作用を有し、ラットでトリプタミン及びメスカリンにより誘発される振戦や首振り運動等の行動変化を抑制した³³⁾。

3. 18.2.3 カタレプシー惹起作用

   ラットでのカタレプシー惹起作用は、ハロペリドールより弱い。また、ラットの中脳－辺縁系（嗅結節）でのドパミンD₂受容体に対する結合親和性は、錐体外路症状との関連が深いとされている線条体での親和性より高い。しかしハロペリドールでは線条体における結合親和性の方が高い。なお、セロトニン5-HT₂受容体拮抗作用が線条体におけるドパミン伝達の遮断を緩和している可能性がある。^{33),34),35),36)}