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1. 9.1.1 てんかん又は痙攣の既往のある患者

   発作を誘発又は悪化させることがある。

2. 9.1.2 尿pHを上昇させる因子（尿細管性アシドーシス、重症の尿路感染等）を有する患者

   尿のアルカリ化により本剤の尿中排泄率が低下し、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,

本剤は腎排泄型の薬剤であり、排泄が遅延する。

1. 9.2.1 高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス値：30mL/min未満）のある患者

1. 9.3.1 高度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   臨床試験では除外されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）で胎児への移行が認められている。また、動物実験（ラット）で胎児及び出生児の体重増加抑制が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 痙攣（0.3%）
2. 11.1.2 失神（頻度不明）、意識消失（頻度不明）
3. 11.1.3 精神症状

   激越（0.2%）、攻撃性（0.1%）、妄想（0.1%）、幻覚（頻度不明）、錯乱（頻度不明）、せん妄（頻度不明）等があらわれることがある。

4. 11.1.4 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、ALP、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

6. 11.1.6 完全房室ブロック、高度な洞徐脈等の徐脈性不整脈（頻度不明）

本剤は、服用直前に水に懸濁し速やかに服用するが、粉末のまま水とともに服用することもできる。

ラットの高用量投与実験（メマンチン塩酸塩100mg/kg単回経口投与、25mg/kg/日以上14日間反復経口投与、又は100mg/kg/日14日間混餌投与）において、脳梁膨大皮質及び帯状回皮質に神経細胞の空胞化又は壊死が認められた。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) メマンチン塩酸塩ドライシロップ

      健康成人男性にメマンチン塩酸塩ドライシロップ1g（1g中にメマンチン塩酸塩を20mg含有、水に懸濁して服用又は粉末のまま水で服用）又はメマンチン塩酸塩錠20mg（水で服用）を空腹時単回経口投与したとき、いずれの服用方法でも両製剤の血漿中薬物動態パラメータは同様であること、並びに両製剤が生物学的に同等であることが確認された²⁾。

      ドライシロップ2%1g（水に懸濁して服用）又は錠20mg（水で服用）を単回経口投与時の薬物動態パラメータ

      投与量	n	Cmax （ng/mL）	Tmax注1) （hr）	AUC0-192h （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
      ドライシロップ2%1g （水に懸濁して服用）	19	27.3±3.89	6.00 （1.00, 8.00）	1,890±315注2)	60.6±12.5
      錠20mg （水で服用）	19	27.9±3.81	6.00 （3.00, 8.00）	1,950±288	60.3±10.1
      注1) 中央値（最小, 最大） 注2) n＝18 （mean±SD）

      ドライシロップ2%1g（粉末のまま水で服用）又は錠20mg（水で服用）を単回経口投与時の薬物動態パラメータ

      投与量	n	Cmax （ng/mL）	Tmax注3) （hr）	AUC0-192h （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
      ドライシロップ2%1g（粉末のまま水で服用）	22	27.7±3.94	5.00 （3.00, 8.00）	1,890±266注4)	57.1±7.68注4)
      錠20mg （水で服用）	22	28.5±3.70	5.00 （1.00, 12.00）	1,880±271	57.3±8.07
      注3) 中央値（最小, 最大） 注4) n＝21 （mean±SD）

   2. (2) メマンチン塩酸塩錠

      健康成人男性に、メマンチン塩酸塩5、10及び20mgを空腹時単回経口投与したとき、最高血漿中濃度（Cmax）と血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）は投与量にほぼ比例して増加した。消失半減期（t_1/2）は55.3～71.3時間であり、投与量による変化はみられなかった³⁾。

      メマンチン塩酸塩単回経口投与時の薬物動態パラメータ

      投与量	n	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
      5mg	6	6.86±0.66	5.3±2.1	489.4±51.0	55.3±6.4
      10mg	6	12.18±1.68	5.3±1.6	1,091.7±172.7	63.1±11.8
      20mg	6	28.98±3.65	6.0±3.8	2,497.6±482.8	71.3±12.6
      （mean±SD）

2. 16.1.2 反復投与

   アルツハイマー型認知症患者（10mg/日：11例、20mg/日：12例）に、メマンチン塩酸塩1日1回（朝食後）5mgから開始し、1週間ごとに5mgずつ漸増し10mg又は20mgを維持用量として24週間反復経口投与したとき、血漿中濃度は投与4週後ではほぼ定常状態に達しており、その時の血漿中濃度は10mg/日群で64.8～69.8ng/mL、20mg/日群で112.9～127.8ng/mLであった⁴⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   メマンチン塩酸塩DS2％「サワイ」とメマリードライシロップ2％を健康成人男子にそれぞれ1g（メマンチン塩酸塩として20mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中メマンチン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

   各製剤1g投与時の薬物動態パラメータ

   		Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-168hr （ng・hr/mL）
   水に懸濁して服用（n=19）	メマンチン塩酸塩DS2％「サワイ」	28.8±4.1	2.5±0.9	57.7±10.6	1583±182
   	メマリードライシロップ2％	28.9±4.4	2.4±1.0	57.9±13.2	1574±170
   粉末のまま水で服用（n=18）	メマンチン塩酸塩DS2％「サワイ」	29.7±5.8	2.4±0.9	59.4±9.8	1610±197
   	メマリードライシロップ2％	28.5±4.5	2.2±0.7	58.2±9.1	1604±223
   （Mean±S.D.）

   

   

   血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 脳脊髄液への移行性

   アルツハイマー型認知症患者にメマンチン塩酸塩1日1回（朝食後）5mgから開始し、1週間ごとに5mgずつ漸増し10mg又は20mgを維持用量として24週間反復経口投与したとき、脳脊髄液中濃度の血漿中濃度に対する比は10mg/日群で0.63、20mg/日群で0.72であった⁴⁾。

2. 16.3.2 涙液への移行性

   健康成人男性にメマンチン塩酸塩を空腹時に単回経口投与した場合、涙液中への移行が認められた³⁾。

3. 16.3.3 ラット及びウサギにおける移行性

   ラットに¹⁴C-標識体を単回経口投与したとき、放射能は主として消化管内容物、陰茎、腎臓、尿路、肝臓、肺、副腎、涙腺、ハーダー氏腺、唾液腺及び脾臓に分布した。
   ラットにメマンチン塩酸塩を混餌投与したとき、脳内メマンチンのAUCは血漿中メマンチンのAUCの18倍以上高かった。
   また、妊娠中のウサギに¹⁴C-標識体を単回静脈内投与したとき、放射能は胎児に移行した。授乳期のラットに¹⁴C-標識体を単回経口投与したとき、放射能は乳汁に移行した⁶⁾。,

1. 16.4.1 高齢男性にメマンチン塩酸塩20mgを単回経口投与したとき、投与後72時間以内に未変化体が34.1%、代謝物であるフラノース型グルクロン酸が結合した抱合体が2.2%尿中に排泄された⁷⁾。
2. 16.4.2 メマンチン塩酸塩は、ヒトチトクロームP450（CYP）分子種を発現した細胞を用いた検討で、ヒトのP450で代謝されにくいことが示された。ヒト肝細胞においてCYP1A2、2C9、2E1、3A4及び3A5を誘導しなかった。臨床用量における血漿中濃度付近（1μmol/L）で、ヒト肝ミクロソームにおける各P450活性、エポキシド加水分解酵素（EH）活性、フラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO）活性、グルクロン酸転移酵素（UGT）活性及び硫酸転移酵素（SULT）活性を阻害しなかった⁸⁾（in vitro）。

健康成人男性に、メマンチン塩酸塩5mgを1日3回経口投与し、定常状態に到達した13日目の初回投与時に¹⁴C-標識体5mgを経口投与したところ、総放射能の尿中への累積排泄率は投与20日後までに83.2±11.7%であり、糞中への累積排泄率は7日後までに0.54±0.41%であった⁹⁾（外国人データ）。
また、炭酸水素ナトリウムを併用し、尿pHをアルカリ性状態にした場合には、メマンチンの全身クリアランス（CL/F）は単独投与時と比べて大きく低下したとの報告がある¹⁾（外国人データ）。,

1. 16.6.1 腎機能障害患者での体内動態

   メマンチン塩酸塩は腎排泄型の薬剤であり、腎機能が低下する程度に応じて、メマンチン塩酸塩のt_1/2の延長とAUCの増大が認められている¹⁰⁾。,

   メマンチン塩酸塩10mg単回経口投与時の腎機能障害患者及び腎機能正常者での薬物動態パラメータ

   腎機能（Ccr）	正常者 （Ccr＞80）	軽度障害患者 （50≦Ccr≦80）	中等度障害患者 （30≦Ccr＜50）	高度障害患者 （5≦Ccr＜30）
   n	6	6	6	7
   平均Ccr（推定値）（mL/min）	91.1	62.7	40.9	19.1
   Cmax（ng/mL）	12.66±2.14	17.25±3.94	15.76±3.70	15.83±0.62
   AUC（ng・hr/mL）	1,046±82	1,640±180	2,071±531	2,437±451
   t1/2（hr）	61.2±7.5	83.0±17.0	100.1±16.3	124.3±21.0
   CL/F（mL/min）	133.0±9.6	85.3±8.8	70.4±17.0	58.6±11.3
   CLr（mL/min）	82.2±19.8	62.1±10.9	42.1±9.0	28.5±12.2
   （mean±SD）

健康成人20例にメマンチン塩酸塩を漸増法（メマンチン塩酸塩5mgを3日間、続いて10mgを4日間投与後、20mgを14日間）により1日1回経口投与した後、メマンチン塩酸塩20mgとヒドロクロロチアジド（25mg）・トリアムテレン（50mg）配合剤を7日間併用したとき、ヒドロクロロチアジドのCmax及びAUCは単独投与時の約80%に低下した¹¹⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   中等度から高度アルツハイマー型認知症患者（MMSEスコア：5点以上14点以下、FASTステージ：6a以上7a以下）315例を対象にメマンチン塩酸塩10mg（5mg/日を1週間投与後、10mg/日を23週間投与：計24週間投与）又は20mg（5mg/日、10mg/日及び15mg/日をそれぞれ順に1週間投与後、20mg/日を21週間投与：計24週間投与）、もしくはプラセボを24週間投与する二重盲検比較（用量設定）試験を実施した^12),13)。
   認知機能を評価するSIB-Jにおいて、主たる解析では投与24週後評価のスコア変化量で用量反応性が認められ、また、副次的に実施した対比較の結果、プラセボ群とメマンチン塩酸塩20mg/日群の間に有意差が認められた（解析対象：260例、p=0.0029、Wilcoxon検定）。日常生活動作を評価するADCS ADL-Jにおいては、主たる解析では投与24週後評価のスコア変化量で用量反応性は認められず、また、副次的に実施した対比較の結果、プラセボ群とメマンチン塩酸塩20mg/日群の間に有意差は認められなかった（解析対象：260例、p=0.8975、Wilcoxon検定）。

   副作用発現頻度はメマンチン塩酸塩10mg/日群で29.9%（32/107例）、メマンチン塩酸塩20mg/日群で31.0%（31/100例）であり、主な副作用は、メマンチン塩酸塩10mg/日群で体重減少3.7%（4/107例）、メマンチン塩酸塩20mg/日群で便秘、歩行異常、浮動性めまい、幻覚各3.0%（3/100例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   中等度から高度アルツハイマー型認知症患者（MMSEスコア：5点以上14点以下、FASTステージ：6a以上7a以下）432例を対象にメマンチン塩酸塩20mg（5mg/日、10mg/日及び15mg/日をそれぞれ順に1週間投与後、20mg/日を21週間投与：計24週間投与）もしくはプラセボを24週間投与する二重盲検比較試験を実施した^14),15)。
   認知機能を評価するSIB-Jのスコア変化量を表に示す。SIB-Jにおいて、主たる解析である投与24週後評価のプラセボ群とメマンチン塩酸塩20mg/日群のスコア変化量の差は4.53点であり、両群間に有意差が認められた（解析対象：368例、p=0.0001、Wilcoxon検定）。最終評価時点においても両群間に有意差が認められた（解析対象：424例、p＜0.0001、Wilcoxon検定）。
   また、SIB-Jのスコア変化量の経時的推移でもメマンチン塩酸塩20mg/日群は24週間にわたってプラセボ群を上回った。

   投与24週後のSIB-Jのスコア変化量

   投与群	n	0週からの変化量注5)	変化量の差注6)
   メマンチン塩酸塩20mg/日群	193	-0.65±9.74	4.53
   プラセボ群	175	-5.18±11.66	－
   注5) ［24週後の値］-［0週の値］（mean±SD） 注6) ［メマンチン塩酸塩20mg/日群の0週からの変化量の平均値］-［プラセボ群の0週からの変化量の平均値］

   全般的臨床症状を評価するModified CIBIC plus-Jの投与24週後評価の平均値を表に示す。メマンチン塩酸塩20mg/日群はプラセボ群を上回ったが、両群間の差は0.11であり、有意差は認められなかった（解析対象：367例、p=0.3189、Mantel検定）。
   また、最終評価においても有意差は認められなかった（解析対象：425例、p=0.1083、Mantel検定）。

   投与24週後のModified CIBIC plus-J

   投与群	n	24週後（mean±SD）	平均値の差注7)
   メマンチン塩酸塩20mg/日群	190	4.47±1.07	-0.11
   プラセボ群	177	4.58±1.01	－
   注7) ［メマンチン塩酸塩20mg/日群の24週後の平均値］-［プラセボ群の24週後の平均値］

   副作用発現頻度はメマンチン塩酸塩群で28.5%（63/221例）であり、主な副作用は、便秘3.2%（7/221例）、血圧上昇2.3%（5/221例）、高血圧1.8%（4/221例）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、アルツハイマー型認知症各1.4%（3/221例）であった。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験

   米国において、ドネペジル塩酸塩の治療を6ヵ月以上受けている中等度から高度アルツハイマー型認知症患者（MMSEスコア：5点以上14点以下）403例を対象にメマンチン塩酸塩20mg（5mg/日、10mg/日及び15mg/日をそれぞれ順に1週間投与後、20mg/日を21週間投与：計24週間投与）もしくはプラセボを24週間投与する二重盲検比較試験を実施した^16),17)。
   認知機能を評価するSIBの最終評価時点のスコア変化量の最小二乗平均値を表に示す。プラセボ群とメマンチン塩酸塩20mg/日群の差は3.4点であり、両群間に有意差が認められた（解析対象394例、p＜0.001、2元配置共分散分析）。

   最終評価時点のSIBのスコア変化量

   投与群	n	0週からの変化量注8)	変化量の差注9)
   メマンチン塩酸塩20mg/日群	198	0.9±0.67	3.4
   プラセボ群	196	-2.5±0.69	－
   注8) ［最終評価時点の値］-［0週の値］（最小二乗平均値±SE） 注9) ［メマンチン塩酸塩20mg/日群の0週からの変化量の最小二乗平均値］-［プラセボ群の0週からの変化量の最小二乗平均値］

   全般的臨床症状を評価するCIBIC-plusの最終評価時点の平均値を表に示す。プラセボ群とメマンチン塩酸塩20mg/日群の差は0.25であり、両群間に有意差が認められた（解析対象394例、p=0.03、Cochran-Mantel Haenszel検定）。

   最終評価時点のCIBIC-plus

   投与群	n	最終評価時点 （mean±SE）	平均値の差注10)
   メマンチン塩酸塩20mg/日群	198	4.41±0.074	-0.25
   プラセボ群	196	4.66±0.075	－
   注10) ［メマンチン塩酸塩20mg/日群の最終評価時点の平均値］-［プラセボ群の最終評価時点の平均値］

   日常生活動作を評価するADCS-ADL₁₉の最終評価時点のスコア変化量の最小二乗平均値を表に示す。プラセボ群とメマンチン塩酸塩20mg/日群の差は1.4点であり、両群間に有意差が認められた（解析対象395例、p=0.03、2元配置共分散分析）。

   最終評価時点のADCS-ADL₁₉のスコア変化量

   投与群	n	0週からの変化量注11)	変化量の差注12)
   メマンチン塩酸塩20mg/日群	198	-2.0±0.50	1.4
   プラセボ群	197	-3.4±0.51	－
   注11) ［最終評価時点の値］-［0週の値］（最小二乗平均値±SE） 注12) ［メマンチン塩酸塩20mg/日群の0週からの変化量の最小二乗平均値］-［プラセボ群の0週からの変化量の最小二乗平均値］

   副作用発現頻度はメマンチン塩酸塩群で33.7%（68/202例）であり、主な副作用は、浮動性めまい5.9%（12/202例）、頭痛4.5%（9/202例）、激越、錯乱各4.0%（8/202例）、転倒、下痢、傾眠、尿失禁各2.5%（5/202例）、疲労、無力症、嘔吐各2.0%（4/202例）、末梢性浮腫、高血圧、歩行異常、体重増加、不眠症、貧血各1.5%（3/202例）であった。

1. 17.2.1 国内第Ⅳ相試験

   ドネペジル塩酸塩を服用中の中等度から高度アルツハイマー型認知症患者（MMSEスコア：1点以上14点以下）546例を対象にメマンチン塩酸塩20mg（5mg/日、10mg/日及び15mg/日をそれぞれ順に1週間投与後、20mg/日を21週間投与：計24週間投与）もしくはプラセボを24週間投与する無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した^18),19)。
   認知機能を評価するSIB-Jのスコア変化量の結果を表に示す。SIB-Jにおいて、主たる解析である最終評価時点のメマンチン塩酸塩20mg/日併用群のスコア変化量はプラセボ併用群を上回ったが、両群間に有意差は認められなかった（解析対象：527例、p=0.2437、0週時のSIB-Jスコア及びドネペジル塩酸塩の1日量を共変量とした共分散分析）。

   最終評価時点のSIB-Jのスコア変化量

   投与群	n	0週からの変化量注13)	変化量の差注14)
   		最小二乗平均値 ［95%信頼区間］	最小二乗平均値 ［95%信頼区間］
   メマンチン塩酸塩20mg/日併用群	261	-1.34 ［-2.33, -0.35］	0.81 ［-0.56, 2.19］
   プラセボ併用群	266	-2.15 ［-3.13, -1.18］	－
   注13) ［最終評価時点の値］-［0週の値］ 注14) ［メマンチン塩酸塩20mg/日併用群の0週からの変化量の最小二乗平均値］-［プラセボ併用群の0週からの変化量の最小二乗平均値］

   ※その他の解析として行ったWilcoxon順位和検定においても、両群間に有意差は認められなかった（p=0.0563）。

アルツハイマー型認知症ではグルタミン酸神経系の機能異常が関与しており、グルタミン酸受容体のサブタイプであるNMDA受容体チャネルの過剰な活性化が原因の一つと考えられている。メマンチンはNMDA受容体チャネル阻害作用により、その機能異常を抑制する²⁰⁾。

1. 18.2.1 ラット大脳皮質神経細胞膜画分のNMDA受容体チャネルに対して、選択的で低親和性の結合を示した²¹⁾（in vitro）。
2. 18.2.2 ラット初代培養海馬神経細胞において、NMDA受容体チャネルの活性化によって生じる電流に対して膜電位依存性の阻害作用を示し、その作用の発現及び消失は速やかであった²²⁾（in vitro）。
3. 18.2.3 ラット海馬スライスのシナプス伝達の長期増強（記憶・学習の基本モデル）の形成に対して濃度依存的な抑制作用を示すが、NMDA受容体チャネル阻害作用のIC₅₀値付近ではほとんど影響しなかった²³⁾（in vitro）。

1. 18.3.1 ラット海馬へのアミロイドβ_1-40及びイボテン酸（NMDA受容体作動薬）の注入により惹起された神経細胞傷害及び空間認知機能障害を抑制した。一方、正常ラットの空間認知機能には影響しなかった²⁴⁾。
2. 18.3.2 ラット腹腔内へのNMDAの投与により惹起された、神経細胞傷害に基づかない受動的回避学習障害を抑制した²⁵⁾。
3. 18.3.3 正常ラットに高用量（腹腔内10mg/kg）を投与した場合、受動的回避学習を障害したとの報告がある²⁶⁾。