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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 気管支喘息、気管支痙れんのおそれのある患者

     気管支を収縮させ、症状を発現させるおそれがある。

  2. 9.1.2 特発性低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、長期間絶食状態の患者

     血糖値に注意すること。低血糖の前駆症状である頻脈等の交感神経系反応をマスクしやすい。

  3. 9.1.3 甲状腺中毒症の患者
     1. (1) 休薬を要する場合には徐々に減量し、観察を十分に行うこと。急に投与を中止すると、症状を悪化させることがある。
     2. (2) 頻脈等の中毒症状をマスクすることがある。
  4. 9.1.4 末梢循環障害のある患者（レイノー症候群、間欠性跛行症等）

     末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。

  5. 9.1.5 徐脈、房室ブロック（Ⅰ度）のある患者

     心刺激伝導系を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。

  6. 9.1.6 過度に血圧の低い患者

     血圧を更に低下させるおそれがある。

  7. 9.1.7 異型狭心症の患者

     症状を悪化させるおそれがある。

  8. 9.1.8 乾癬の患者又は乾癬の既往のある患者

     症状を悪化又は誘発させるおそれがある。

  9. 9.1.9 *褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者

     本剤の単独投与により急激に血圧が上昇することがある。,

• 〈頻脈性心房細動〉
  1. 9.1.10 心不全を合併する患者

     心機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。心不全の症状を悪化させる可能性がある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   薬物の排泄が遅延し、作用が増強するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   薬物の代謝が遅延し、作用が増強するおそれがある。

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。投与に際しては、母体及び胎児の状態を十分に観察すること。また、出生後も新生児の状態を十分に観察し、新生児の低血糖、徐脈、哺乳不良等の異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

妊婦にβ遮断薬を投与した場合に、胎児の発育不全、新生児の低血糖、徐脈、哺乳不良等が認められたとの報告がある。また、動物実験（ラット、ウサギ）で胎児毒性（致死、発育抑制）及び新生児毒性（発育毒性等）が報告されている（安全域^注1)：ラット胎児で58 倍、ウサギ胎児で39 倍、ラット新生児で19 倍）。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

次の点に注意し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

• 一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等がおこるおそれがある。
• 徐脈等の心拍数・心リズム障害があらわれやすいので、このような症状があらわれた場合には減量又は投与を中止すること。
• 休薬を要する場合は、徐々に減量する。

1. 11.1.1 心不全（高血圧症等の場合：頻度不明、慢性心不全の場合：7.0%）、完全房室ブロック、高度徐脈、洞不全症候群（高血圧症等の場合：いずれも頻度不明、慢性心不全の場合：いずれも頻度不明）

   ,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 β遮断剤服用中の患者では、他の薬剤によるアナフィラキシー反応がより重篤になることがあり、また、通常用量のアドレナリンによる治療では効果が得られない場合がある。
2. 15.1.2 日本人慢性心不全患者を対象に、承認用法及び用量とは異なる用量調節方法（1日1回0.625、1.25、2.5又は5mgの段階で用量を増減）で実施されたプラセボ対照二重盲検比較試験では、主要評価項目である「心血管系の原因による死亡又は心不全悪化による入院」において本剤のプラセボに対する優越性は示されなかった［イベント発現例数：本剤群13/100例、プラセボ群14/100例、ハザード比（95%信頼区間）：0.93（0.44-1.97）］。このうち「心不全悪化による入院」は本剤群12例、プラセボ群9例、「心血管系の原因による死亡」は本剤群1例、プラセボ群5例であった¹⁾。,

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にビソプロロールフマル酸塩5mgを単回経口投与した場合、3時間で最高血漿中濃度に達し、半減期は9時間であった²⁾。

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 健康成人6例にビソプロロールフマル酸塩10mg/回/日を7日間経口投与した場合の血漿中濃度は3～4日で定常状態に達した³⁾。
   2. (2) 本態性高血圧症患者5例に、ビソプロロールフマル酸塩5mg1日1回朝食後、5～8日間連続投与したとき、健康成人と比べて大差なかった⁴⁾。
3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈ビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg「サワイ」〉

     ビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg「サワイ」とメインテート錠2.5mgを健康成人男子にそれぞれ2錠（ビソプロロールフマル酸塩として5mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

     各製剤2錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-36hr （ng・hr/mL）
     ビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg「サワイ」	23.1±4.6	3.1±0.7	8.1±1.6	260.8±44.4
     メインテート錠2.5mg	22.7±4.3	2.9±0.7	8.0±1.9	264.6±58.7
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈ビソプロロールフマル酸塩錠5mg「サワイ」〉

     ビソプロロールフマル酸塩錠5mg「サワイ」とメインテート錠5mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（ビソプロロールフマル酸塩として5mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-36hr （ng・hr/mL）
     ビソプロロールフマル酸塩錠5mg「サワイ」	24.1±3.3	2.9±1.1	9.8±2.9	313.9±59.1
     メインテート錠5mg	23.3±3.8	3.0±0.8	9.5±3.4	305.0±57.9
     （Mean±S.D.）

     

     血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   88%⁷⁾（ビソプロロールフマル酸塩10mg静脈内投与と単回経口投与のAUCで比較。外国人のデータ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人6例にビソプロロールフマル酸塩10mgを絶食あるいは食後に経口投与した場合の薬物動態パラメータを比較した時、食事の影響はなかった^7),8)（外国人のデータ）。

ヒト血清蛋白に対する結合率は26～33%であった⁹⁾（限外ろ過法、in vitro）。

ヒトにおいてビソプロロールの代謝は、アルキル側鎖の開裂とその酸化的代謝産物のみである。ビソプロロールは、CYP2D6とCYP3A4に代謝される^7),10)。

外国人のデータでは健康成人5例に¹⁴C-ビソプロロールフマル酸塩20mgを単回経口投与したとき、投与72時間までに尿中へ投与量の90.0±6.0%が排泄された。未変化体は47.8±10.5%で残りは代謝産物（アルキル側鎖の開裂体及びその酸化体）であった⁷⁾。

1. 16.6.1 腎あるいは肝疾患患者での血中濃度

   腎疾患14例あるいは肝疾患18例の患者にビソプロロールフマル酸塩10mgを1日1回7日間反復経口投与した時の血漿中濃度及び尿中への排泄率を調べ、健康成人8例のそれと比較検討した。定常状態での最高血中濃度及び最低血中濃度は、健康成人に比べて高くなり、全身クリアランスの低下、半減期の延長が認められた¹¹⁾（外国人のデータ）。

   腎あるいは肝疾患患者での体内動態パラメータ

   	健康成人 （n=8）	中等度腎障害a （n=11）	重症の腎障害b （n=3）	急性肝炎 （n=5）	肝硬変 （n=13）
   定常状態での最高血中濃度（μg/L）	52±5	74±5	－	54±5	62±5
   定常状態での最低血中濃度（μg/L）	11±1	32±4	－	19±3	22±3
   全身クリアランス（L/hr）	14.2±1.4	7.8±0.6	5.0±1.2	11.9±1.1	10.8±1.2
   半減期（hr）	10.0±0.9	18.5±1.7	24.2±2.4	12.5±1	13.5±1.1
   Mean±SEM a：平均クレアチニンクリアランスは28±5ml/min b：クレアチニンクリアランスは＜5ml/min

• 〈ビソプロロールフマル酸塩錠0.625mg「サワイ」〉

  ビソプロロールフマル酸塩錠0.625mg「サワイ」は溶出挙動に基づき、ビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg「サワイ」と生物学的に同等とみなされた¹²⁾。

注）本剤の承認用量は1日1回0.625～5mgである。

• 〈頻脈性心房細動〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     慢性（持続性・永続性）心房細動患者を対象に、ビソプロロールフマル酸塩2.5mg/日を2週間投与（第1期：非盲検・非対照）、その後、増量が必要と判断された被験者に対しビソプロロールフマル酸塩2.5mg/日、5mg/日のいずれかに割付け、更に2週間投与した（第2期：ランダム化・二重盲検・並行群間比較）。
     ビソプロロールフマル酸塩2.5mg/日投与群において、第1期終了時の24時間ホルター心電図の平均心拍数（Mean±SD）は、投与開始前と比較して有意な低下が見られた。
     増量が必要と判断された被験者の治療期間（第1期及び第2期）におけるビソプロロールフマル酸塩5mg/日投与群の24時間ホルター心電図の平均心拍数は、第1期投与開始前と比較して第2期終了時では有意な低下が見られた¹³⁾。

     1. (1) 24時間ホルター心電図の平均心拍数と変化量：第1期2.5mg/日投与

        	n	平均心拍数（Mean±SD）
        登録時	74	94.6±14.0 拍/分
        第1期終了時	74	82.4±12.4 拍/分
        変化量	74	-12.2±9.1 拍/分（p＜0.001 paired t検定）

     2. (2) 増量が必要と判断された被験者における24時間ホルター心電図の平均心拍数と変化量：2.5mg/日継続投与（第1期、第2期ともに2.5mg/日投与）、5mg/日投与（第1期2.5mg/日、第2期5mg/日投与）

        	平均心拍数（Mean±SD）
        	2.5mg/日継続投与 （n=24）	5mg/日投与 （n=24）
        登録時	97.9±12.9 拍/分	99.8±16.8 拍/分
        第1期終了（割付）時	87.3±13.3 拍/分	85.1±12.1 拍/分
        第2期終了時	86.5±11.2 拍/分	82.5±10.7 拍/分
        登録時から第2期終了時までの変化量	-11.4±7.4 拍/分 （p＜0.001 paired t検定）	-17.3±12.9 拍/分 （p＜0.001 paired t検定）
        	LSmeanに基づく投与群間差の推定値（95%CI）： -5.0（-9.5～-0.4）拍/分
        第1期終了（割付）時から第2期終了時までの変化量	-0.8±6.6 拍/分 （p=0.565 paired t検定）	-2.6±6.0 拍/分 （p=0.045 paired t検定）

選択性が高いβ₁アンタゴニストでISA（内因性交感神経刺激作用）はなく、降圧作用、抗狭心症作用、抗不整脈（心室性期外収縮）作用を示す²⁾。

1. 18.2.1 β受容体に対する親和性の比較において、ビソプロロールのβ₁受容体（イヌ心室筋）に対する親和性はβ₂受容体（イヌ肺）に比し23倍強く、アテノロールは4.4倍、メトプロロールは5.2倍であり、ビソプロロールが最もβ₁選択性が高かった¹⁴⁾。
2. 18.2.2 慢性閉塞性肺疾患患者に5mg単回経口投与したとき、血圧、心拍数は有意に低下したが努力肺活量、1秒量、1秒率など呼吸機能は変化しなかった¹⁵⁾。

1. 18.3.1 本態性高血圧症患者に1日1回5mg連続経口投与したところ、投与2日目より収縮期血圧、拡張期血圧ともに有意な低下を示した¹⁶⁾。
2. 18.3.2 本態性高血圧症患者に1日1回5mg、7日間連続経口投与し、血圧日内変動に及ぼす影響をみたところ、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数は24時間にわたり有意な低下が認められたが、血圧日内変動リズムには差が認められなかった¹⁶⁾。

1. 18.4.1 労作性あるいは労作兼安静狭心症患者に1日1回5mg、2週間連続経口投与したところ、心拍数・血圧（心筋酸素消費）が有意に低下するとともに、狭心症発作回数と即効性硝酸剤使用量の有意な減少が認められた¹⁷⁾。
2. 18.4.2 安定労作性狭心症患者に1日1回5mg、2週間連続経口投与し、運動負荷試験をしたところ、投与後ST下降（1mm）及び運動中止までの時間の有意な延長が認められた¹⁸⁾。

心室性期外収縮患者に1日1回5mg、3週間以上連続経口投与したところ、心拍数の減少とともに、期外収縮数の減少が認められた¹⁹⁾。