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• 〈糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善〉
  1. 9.1.1 重篤な心不全を合併している患者

     自覚症状（自発痛、しびれ感）に対する本剤の有益性が危険性（心不全の悪化、不整脈の誘発等）を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
     心不全を合併している糖尿病性神経障害患者に対する安全性は確立していない。使用経験がない。

• 〈効能共通〉
  1. 9.1.2 基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）のある患者

     心機能抑制や催不整脈作用が出現することがある。心不全を来すおそれのある患者では、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。また、開始後1～2週間は入院させること。心室頻拍、心室細動等が出現するおそれが高い。

  2. 9.1.3 軽度の刺激伝導障害（不完全房室ブロック、脚ブロック等）のある患者

     刺激伝導障害を悪化させることがある。

  3. 9.1.4 著明な洞性徐脈のある患者

     徐脈を悪化させることがある。

  4. 9.1.5 心不全のある患者

     心不全を悪化、不整脈を悪化・誘発させることがあり、また、本剤の血中濃度が上昇することがある。開始後1～2週間は入院させること。心室頻拍、心室細動が発現するおそれが高い。少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。

  5. 9.1.6 恒久的ペースメーカー使用中あるいは一時的ペーシング中の患者

     適当な間隔でペーシング閾値を測定すること。また、異常が認められた場合には直ちに減量又は投与を中止すること。本剤は心臓ペーシング閾値を上昇させる場合がある。

  6. 9.1.7 植え込み型除細動器（ICD）を使用中の患者

     本剤を追加投与した場合又は本剤の投与量の変更を行った場合には、十分に注意して経過観察を行うこと。ICDの除細動閾値を上昇させる場合がある。

  7. 9.1.8 低血圧の患者

     循環状態を悪化させることがある。

  8. 9.1.9 パーキンソン症候群の患者

     振戦を増強させることがある。

  9. 9.1.10 血清カリウム低下のある患者

     不整脈を誘発させることがある。

  10. 9.1.11 他の抗不整脈薬による治療を受けている患者

      少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。有効性、安全性が確立していない。,

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   本剤の血中濃度が上昇することがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   本剤の血中濃度が上昇することがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳中へ移行することが報告されている。

小児等に対する臨床試験は実施していない。

入院させて開始することが望ましい。少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい。

1. 11.1.1 中毒性表皮壊死症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）、紅皮症（0.3％未満）
2. 11.1.2 過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがある。
   また、過敏症症候群に伴い、1型糖尿病を発症しケトアシドーシスに至った例も報告されている。

3. 11.1.3 心室頻拍、房室ブロック（いずれも頻度不明）

   心室頻拍（torsade de pointesを含む）、房室ブロックがあらわれることがある。

4. 11.1.4 腎不全（頻度不明）
5. 11.1.5 幻覚、錯乱（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

7. 11.1.7 間質性肺炎、好酸球性肺炎（いずれも頻度不明）

   間質性肺炎、好酸球性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 心停止、心室細動、失神、洞房ブロック（いずれも頻度不明）、徐脈（0.1％）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

食道に停留し、崩壊すると食道潰瘍を起こすことがあるので、多めの水で服用させ、特に就寝直前の服用等には注意すること。

本剤とリドカインとの交叉過敏性（交叉アレルギー）についての証明はされていないが、本剤の投与により発現した副作用症状（過敏症状等）が、本剤の投与中止後、リドカイン投与により再発したとの報告がある。

1. 16.1.1 健康成人、不整脈患者及び糖尿病性神経障害患者

   健康成人に経口投与した場合、消化管からの吸収は良好で肝初回通過効果をほとんど受けず、約3～4時間で最高血漿中濃度に達する^2),3)。不整脈患者^4),5)及び糖尿病性神経障害患者⁶⁾に経口投与した場合、血漿中濃度の半減期は約10時間である。

2. 16.1.2 腎障害患者

   腎不全例に対してメキシレチン1回50mgを1日3回10日間投与したとき、定常状態での薬物動態は次のとおりである（外国人データ）⁷⁾。

   	例数	クレアチニン クリアランス （mL/min）	血漿中濃度 （8日目） （μg/mL）	血中濃度 半減期 （hr）
   コントロール群	9	＞75	0.14±0.15	10.35±3.2
   腎不全患者群	7	10～30	0.19±0.10	13.76±3.76
   	8	＜10	0.31±0.15	15.69±4.96

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈メキシレチン塩酸塩カプセル50mg「サワイ」〉

     メキシレチン塩酸塩カプセル50mg「サワイ」とメキシチールカプセル50mgを健康成人男子にそれぞれ1カプセル（メキシレチン塩酸塩として50mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血清中メキシレチン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

     各製剤1カプセル投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-36hr （ng・hr/mL）
     メキシレチン塩酸塩カプセル50mg「サワイ」	83.5±12.8	2.7±0.7	13.8±5.3	1129±338
     メキシチールカプセル50mg	77.1±16.6	2.7±0.5	12.8±4.8	1127±319
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈メキシレチン塩酸塩カプセル100mg「サワイ」〉

     メキシレチン塩酸塩カプセル100mg「サワイ」とメキシチールカプセル100mgを健康成人男子にそれぞれ1カプセル（メキシレチン塩酸塩として100mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血清中メキシレチン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾。

     各製剤1カプセル投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-48hr （ng・hr/mL）
     メキシレチン塩酸塩カプセル100mg「サワイ」	145.5±28.8	2.7±0.7	9.9±4.3	1950±440
     メキシチールカプセル100mg	148.0±22.8	2.6±0.5	8.5±2.5	1858±319
     （Mean±S.D.）

     

     血清中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

経口投与した場合、消化管の他に肝、腎、肺、唾液腺、脾、副腎に分布し、血液－脳関門を通過する。静脈内投与した場合の分布パターンは経口投与時と同様である（ラット）¹⁰⁾。胎児及び乳汁中にわずかに移行する（ラット）¹¹⁾。

健康成人での主代謝産物はメキシレチンの2-ヒドロキシメチル体と4-ヒドロキシ体である（外国人データ）¹²⁾。

経口投与した場合、24時間で60％、96時間で82％が尿中に排泄される³⁾。
1回経口投与時の未変化体尿中排泄率（24時間）は約5～6％である²⁾。

• 〈頻脈性不整脈（心室性）〉
  1. 17.1.1 多施設二重盲検比較試験^13),14)

     投与対象	有効例数/効果判定例数	有効率（中等度改善以上）
     頻脈性不整脈（心室性）	86/139	61.9％

     副作用発現率は、147例中28例（19.0％）48件であった。主な副作用は、悪心、食欲不振、胃部不快感、上腹部痛、口渇などの消化器症状と振戦等の精神・神経系症状が主で循環器系のものはなかった。

• 〈糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善〉
  1. 17.1.2 多施設二重盲検試験¹⁵⁾

     投与対象	有効例数/効果判定例数	有効率（改善以上）
     糖尿病性神経障害	27/58	46.6％

     副作用発現は58例中13例（22.4％）19件にみられ、発現頻度の高い副作用は嘔気・嘔吐や悪心・胃部不快感などの消化器症状及びめまいなどであった。

  2. 17.1.3 一般臨床試験・第Ⅱ相試験・臨床薬理試験・長期投与試験¹⁶⁾

     投与対象	有効例数/効果判定例数	有効率（改善以上）
     糖尿病性神経障害	50/110	45.5％

     副作用は218例中51例（23.4％）79件にみられ、嘔気、胃部不快感、胸やけなどの消化器症状とめまいなどがみられた。

1. 18.1.1 頻脈性不整脈（心室性）に対する作用機序

   心筋細胞膜活動電位の第0相最大立ち上がり速度（Vmax）を抑制し、不整脈の原因となるリエントリーを消失させる。また、活動電位第4相勾配を減少させ異所性刺激生成を抑制する^17),18)。

2. 18.1.2 糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善に対する作用機序

   神経細胞膜のNaチャネルを遮断し、傷害された小径有髄線維と無髄線維の再生過程における異常発火を抑制する。また、Naチャネル遮断作用に加え、中枢神経系（脊髄レベル）における、痛みの伝達物質であるサブスタンスPの遊離抑制作用、上位中枢からの内因性オピオイドを介する下行性疼痛抑制神経の賦活により脊髄後角ニューロンの過剰興奮を抑制する。これらの機序により、痛みの閾値を上昇させ、鎮痛効果を発現する¹⁹⁾。

1. 18.2.1 実験不整脈に対する作用

   冠動脈二段階結紮、ウアバイン、アドレナリンにより惹起された心室性不整脈を抑制する（イヌ）^20),21)。

2. 18.2.2 電気生理学的作用
   • 最大脱分極速度及び膜反応性に対する作用　
     プルキンエ線維の最大脱分極速度（Vmax）を用量依存的に減少させ（イヌ）¹⁷⁾ 、また膜反応性を抑制する（イヌ）^17),18)。
   • 活動電位に対する作用
     静止膜電位（ウサギ心房、心室）²²⁾及び閾値電位（ウサギ洞結節）¹⁷⁾ に影響を与えず、活動電位持続時間を用量依存的に短縮させる（イヌプルキンエ線維）^17),18) 。
   • 自動能に対する作用
     洞調律に影響を与えることなく（ウサギ心房）²²⁾、プルキンエ線維の緩徐拡張期脱分極相の勾配を抑制し、自動能を抑制する（イヌ）^18),23)。
   • 伝導時間に対する影響
     プルキンエ線維－心室筋接合部の伝導時間を遅延させる（イヌ）²³⁾。
3. 18.2.3 臨床薬理

   心室性不整脈患者において、150～450mg/日を連続経口投与した場合、血圧に変化はみられず、心電図波形（PQ時間、QRS幅、QTc）にも変化はみられなかった²⁴⁾。

1. 18.3.1 糖尿病モデル動物における作用
   • 機械的侵害刺激（Tail-pinch）、熱的侵害刺激（Tail-flick）及び化学的侵害刺激（ホルマリン誘発、ソマトスタチン誘発、サブスタンスP誘発）に対する鎮痛効果が確認された（ストレプトゾトシン誘発性糖尿病マウス）^{25),26),27),28)}。
   • 正常な神経伝導に影響を与えることなく、知覚神経の自発性活動電位の発生を抑制する（自然発症性糖尿病モデルラット）²⁹⁾。
   • 中枢神経系（脊髄レベル）において、サブスタンスPの遊離を抑制する。また、内因性オピオイドのδ₁-受容体拮抗薬により鎮痛効果は消失し、さらに血中エンドルフィン濃度を増加させる（ストレプトゾトシン誘発性糖尿病マウス）^{25),26),27),28)}。
2. 18.3.2 電気生理学的作用
   • 神経腫標本に対する作用
     神経腫から発生する自発性の求心性神経活動を抑制する（ラット坐骨神経）³⁰⁾。
   • 細胞膜のNa^＋電流に対する作用
     ラット培養海馬神経細胞、NG108-15、マウス培養三叉神経細胞標本における各種神経細胞膜のNa^＋電流を抑制する³¹⁾。
3. 18.3.3 臨床薬理

   糖尿病性神経障害患者の神経伝導速度や表在知覚には影響を与えなかった³²⁾。