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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
   また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 重症の高血圧症患者

   低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと。初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

4. 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者

   低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと。初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   クレアチニンクリアランス値が30mL/min以下、又は血清クレアチニン値が3mg/dLを超える場合には、投与量を減らすか、又は投与間隔をのばすなど慎重に投与すること。過度の血圧低下が起こるおそれがある。

2. 9.2.2 血液透析中の患者

   低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと。初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   肝機能が悪化するおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。また、海外で実施されたレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されていない患者群に比べ高かったとの報告がある。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量（例えば1mg）から投与を開始するなど慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。

1. 11.1.1 血管浮腫（頻度不明）

   呼吸困難を伴う顔面、舌、声門、喉頭の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがある。このような場合には、気管の閉塞を起こしやすくなるので、直ちに投与を中止し、アドレナリンの皮下注射、気道確保など適切な処置を行うこと。また、腹痛を伴う腸管の血管浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、LDH、γ-GTP、ALPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 血小板減少（頻度不明）
4. 11.1.4 高カリウム血症（頻度不明）
5. 11.1.5 天疱瘡様症状（頻度不明）

   紅斑、水疱、そう痒、発熱、粘膜疹等があらわれることがある。

6. 11.1.6 汎血球減少、無顆粒球症（いずれも頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   テモカプリル塩酸塩0.5mg、1.25mg、2.5mg、5.0mgをそれぞれ健康成人男性6例に空腹時単回経口投与したとき、テモカプリル塩酸塩は速やかに吸収され、主に肝臓で加水分解を受け、活性体（テモカプリラート）に変換される。血漿中では主に活性体として存在し、その血漿中濃度は投与後1～1.6時間で最高に達した。最高血漿中濃度は用量依存的に上昇し、8.4～174.7ng/mLであった。また、未変化体のAUCを活性体のそれと比較すると、いずれの投与量においても3%以下と低く、4時間後までに血漿中から消失した³⁾。

   テモカプリル

   投与量 （mg）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC0-24h （ng・hr/mL）
   0.5	定量限界以下	－	－	－
   1.25	3.9±1.2	0.7±0.1	－	2.9±1.0
   2.5	20.7±1.7	0.5±0.1	0.2±0.1	12.2±1.5
   5.0	19.2±5.2	0.6±0.1	0.4±0.1	14.3±5.5
   n=6、mean±SE

   テモカプリラート

   投与量 （mg）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2α （hr）	t1/2β （hr）	AUC0-24h （ng・hr/mL）
   0.5	8.4±0.7	1.0±0.2	－	－	47.0±3.8
   1.25	37.6±7.2	1.4±0.3	－	－	178.2±53.6
   2.5	100.0±13.2	1.1±0.2	1.6±0.2	21.5±8.9	436.4±53.8
   5.0	174.7±15.1	1.6±0.3	1.4±0.3	14.5±5.8	856.3±105.9
   n=6、mean±SE

2. 16.1.2 連続投与

   健康成人男性6例にテモカプリル塩酸塩2.5mgを1日1回朝食後7日間経口投与したとき、1日目と7日目のテモカプリラートの血漿中濃度は同様な推移を示した。また、2日目以降の最低血漿中濃度はほぼ一定であり、蓄積性はみられなかった⁴⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈テモカプリル塩酸塩錠2mg「サワイ」〉

     テモカプリル塩酸塩錠2mg「サワイ」とエースコール錠2mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（テモカプリル塩酸塩として2mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、活性代謝物であるテモカプリラートの血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）
     テモカプリル塩酸塩錠2mg「サワイ」	106.7±22.9	1.4±0.4	8.6±1.4	461.9±88.6
     エースコール錠2mg	114.7±35.0	1.4±0.7	8.3±1.1	478.1±116.7
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈テモカプリル塩酸塩錠4mg「サワイ」〉

     テモカプリル塩酸塩錠4mg「サワイ」とエースコール錠4mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（テモカプリル塩酸塩として4mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、活性代謝物であるテモカプリラートの血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）
     テモカプリル塩酸塩錠4mg「サワイ」	291.0±56.6	1.1±0.2	6.9±0.6	1044.2±184.6
     エースコール錠4mg	253.7±60.9	1.3±0.4	6.7±0.7	960.6±144.6
     （Mean±S.D.）

     

     血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性6例に対し、食後にテモカプリル塩酸塩2.5mg経口投与したとき、吸収に遅延が認められたものの空腹時と有意な差はなかった⁶⁾。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   血漿蛋白結合率は次表のとおりである⁷⁾。

   蛋白	アルブミン	総グロブリン	α1-酸性糖蛋白
   蛋白結合率（％）	92.7	42.6	3.8

1. 16.5.1 単回投与

   テモカプリル塩酸塩0.5mg、1.25mg、2.5mg、5.0mgをそれぞれ健康成人男性6例に空腹時単回経口投与し、累積尿中回収率を求めた。その結果、尿中排泄のほとんどはテモカプリラートであり、またそれは肺などの体内血管のアンジオテンシン変換酵素との強い親和性で保持されていると考えられる。1.25mg以上ではその体内血管保持量で尿中排泄率を補正すると約34～35%と一定であった³⁾。

   体内保持量補正後のテモカプリラート累積尿中排泄率

   投与量 （mg）	累積尿中排泄率 （%）	排泄量 （μg）	補正後の累積 尿中排泄率 （%）
   0.5	8.9±2.0	44.5±10.0	44.5±10.0
   1.25	22.5±4.4	281.3±55.0	34.1±6.5
   2.5	28.1±3.4	702.5±85.0	33.5±4.0
   5.0	31.9±1.5	1595.0±75.0	34.7±1.6
   n=6、mean±SE

2. 16.5.2 連続投与

   健康成人男性6例にテモカプリル塩酸塩2.5mgを1日1回朝食後7日間経口投与したとき、テモカプリル及びテモカプリラートの各投与後24時間目までの累積尿中排泄率は、テモカプリルでは1日目と2日目以降で有意差はなく、また、テモカプリラートでは2日目以降ほぼ一定で蓄積性はみられなかった⁴⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   健康成人男性6例（Ⅰ群）と種々の腎機能低下患者12例を重症度ごとに6例ずつ2群（Ⅱ、Ⅲ群）に分けた計18例に対し、それぞれにテモカプリル塩酸塩2.5mgを空腹時単回経口投与したときの薬物動態は、次表のとおりである。
   テモカプリルのCmaxとAUC_0-24hは腎機能の低下に伴い増大が認められ、Ⅰ群とⅡ群間で有意な差が認められた。
   テモカプリラートにおいては、t_1/2とAUC_0-24hに腎機能低下に伴い軽度の増大が認められたが、いずれのパラメータにおいても有意な差は認められなかった。
   また、テモカプリラート及びテモカプリルの24時間までの尿中排泄率は、腎機能の低下に伴い低下したが、血中動態の変動が少ないことから尿中以外の経路、おそらく胆汁を介した糞中への排泄が多いものと示唆された⁸⁾。

   患者背景

   群	平均体重 （kg）	クレアチニンクリアランス （mL/min）	血清クレアチニン （mg/dL）
   Ⅰ群	68.6±4.2	88.4±4.9	1.1±0.04
   Ⅱ群	54.7±2.9	47.7±1.6	1.7±0.12
   Ⅲ群	51.8±4.7	18.6±0.9	3.5±0.22
   各群n=6、mean±SE

   	群	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC0-24h （ng・hr/mL）
   テモカプリル	Ⅰ	20.5±1.7	0.5±0.0	－	12.5±1.7
   	Ⅱ	43.1±6.4	0.7±0.1	－	33.4±3.5
   	Ⅲ	36.9±5.7	0.5±0.0	－	27.3±6.6
   テモカプリラート	Ⅰ	114.0±10.8	1.2±0.2	6.7±0.4	526.2±58.6
   	Ⅱ	114.6±21.0	1.3±0.2	6.3±0.4	651.1±93.9
   	Ⅲ	94.0±12.6	1.2±0.2	8.2±0.9	839.9±107.5
   各群n=6、mean±SE

注）本剤の承認を受けた用法及び用量は1日1回1～4mgである。

• 〈テモカプリル塩酸塩錠1mg「サワイ」〉

  テモカプリル塩酸塩錠1mg「サワイ」は溶出挙動に基づき、テモカプリル塩酸塩錠2mg「サワイ」と生物学的に同等とみなされた⁹⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   軽症・中等症の本態性高血圧症患者242例に対し、テモカプリル塩酸塩を1日1回1～4mg又は対照薬としてエナラプリルマレイン酸塩を1日1回5～20mg、観察期として4週間以上、治療期として12週間投与する二重盲検比較試験を実施したところ、有効率はテモカプリル塩酸塩投与群で68.3%（84/123例）、エナラプリル投与群で68.9%（82/119例）であった。
   副作用発現頻度は、テモカプリル投与群で8.1%（10/123例）であり、主な副作用は咳嗽6.5%（8/123例）であった¹⁰⁾。

テモカプリル塩酸塩はプロドラッグであり、体内で活性体であるテモカプリラートに変化し、アンジオテンシン変換酵素を阻害¹¹⁾して、アンジオテンシンⅡの生成を抑制することにより降圧作用を示す。

テモカプリラートによるウサギ肺アンジオテンシン変換酵素に対する50%阻害濃度（IC₅₀値）は約3.6nMと低濃度であった。テモカプリラートはラット大動脈標本におけるアンジオテンシンⅠの収縮反応を濃度依存的に抑制し、その抑制作用は持続的であった¹¹⁾（in vitro）。

1. 18.3.1 テモカプリル塩酸塩は経口投与により、腎性高血圧ラット、高血圧自然発症ラット、正常ラット及びDOCA食塩高血圧ラットの順に強い降圧作用を示したが、心拍数には影響を与えなかった¹²⁾。
2. 18.3.2 テモカプリル塩酸塩を高血圧自然発症ラットに21週間連続経口投与すると、降圧作用は単回投与時より増強された。この時、血管平滑筋細胞のカルシウムチャンネル活性が低下し、血管の筋原性緊張が低下していた¹³⁾。
3. 18.3.3 テモカプリル塩酸塩を高血圧自然発症ラットに投与すると、総末梢血管抵抗、特に腎血管抵抗が低下し、血圧が下降した。血圧下降時にも各種臓器血流の減少はほとんどなく、肝臓及び腎臓の組織血流は増加した。また、心臓に対する後負荷が減少したため、心拍出量が増加した¹⁴⁾。
4. 18.3.4 テモカプリル塩酸塩を高血圧自然発症ラットに長期投与することにより、肥大心の縮小が認められ、血漿中の心房性ナトリウム利尿ホルモン濃度が低下した¹⁵⁾。