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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 重症の高血圧症患者

   投与は低用量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。

4. 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者

   投与は低用量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 腎機能障害のある患者

   定期的に腎機能検査を行うこと。

2. 9.2.2 重篤な腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランスが30mL/分以下、又は血清クレアチニン値が3mg/dL以上）

   投与量を減らすか、又は投与間隔を延ばすなど経過を十分に観察すること。排泄の遅延により本剤の活性代謝物の血中濃度が上昇し、過度の血圧低下及び腎機能を悪化させるおそれがある。

3. 9.2.3 血液透析中の患者

   投与は低用量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   胆汁排泄能が低下しているため、活性代謝物の血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。また、海外で実施されたレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を投与された患者群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されていない患者群に比べ高かったとの報告がある。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量（例えば0.5mg/日）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。また、脳梗塞等が起こるおそれがある。

1. 11.1.1 *血管性浮腫（頻度不明）

   呼吸困難を伴う顔面、舌、声門、喉頭の腫脹を症状とする血管性浮腫があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、アドレナリン注射、気道確保等の適切な処置を行うこと。また、腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管血管性浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 腎機能障害の増悪（頻度不明）

   腎機能障害の急性増悪があらわれることがある。

3. 11.1.3 高カリウム血症（頻度不明）
4. 11.1.4 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

5. 11.1.5 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

6. 11.1.6 膵炎（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人各6名にトランドラプリル0.5、1、2及び4mg^注1)を単回経口投与したとき、速やかに吸収され、活性体であるトランドラプリラートに加水分解された³⁾。

   注1) 本剤の承認された1日用量は1～2mgである。

   	トランドラプリル	トランドラプリラート
   tmax（h）	0.8～1.1	2.8～6.8
   t1/2Ⅰ注2)（h）	1.3～2.5	5.8～29.6
   t1/2Ⅱ注3)（h）		96.7～187.7
   Cmax（ng/mL）	0.53～6.28	0.83～9.94
   AUC（ng・h/mL）	0.92～9.36	22.84～85.83注4)

   注2) Ⅰ相：t_max～12h
   注3) Ⅱ相：12～168h
   注4) ：AUC_0－24h

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人各8名におけるトランドラプリル1mgを1日1回、7日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータを次に示す⁴⁾。

   	トランドラプリル		トランドラプリラート
   	単回投与	連続投与7日目	単回投与	連続投与7日目
   tmax（h）	1.3	1.3	4.6	3.9
   t1/2（h）	0.5	0.9	67.0	18.0
   Cmax（ng/mL）	1.39	1.68	1.17	3.33
   AUC0－24h（ng・h/mL）	1.96	2.32	21.50	49.57

   投与3日目以降のトランドラプリラートの投与直前値はほぼ一定であった。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

• 〈トランドラプリル錠0.5mg「サワイ」〉

  トランドラプリル錠0.5mg「サワイ」とプレラン0.5mg錠を健康成人男子にそれぞれ1錠（トランドラプリルとして0.5mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中トランドラプリル濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

• 各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

  	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-12hr （ng・hr/mL）
  トランドラプリル錠0.5mg「サワイ」	0.56±0.24	0.8±0.3	5.8±3.4	1.18±0.45
  プレラン0.5mg錠	0.63±0.34	0.8±0.3	3.8±2.0	1.20±0.60
  （Mean±S.D.）

• 

• 〈トランドラプリル錠1mg「サワイ」〉

  トランドラプリル錠1mg「サワイ」とプレラン1mg錠を健康成人男子にそれぞれ1錠（トランドラプリルとして1mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中トランドラプリル濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

• 各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

  	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-6hr （ng・hr/mL）
  トランドラプリル錠1mg「サワイ」	1.05±0.44	0.7±0.3	0.9±0.6	1.31±0.56
  プレラン1mg錠	0.98±0.31	0.8±0.4	0.9±0.6	1.27±0.45
  （Mean±S.D.）

• 

• 血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人各6名にトランドラプリル0.5、1、2mg^注1)を単回経口投与したとき、投与24時間までの尿中総排泄率は、7.3～16.3%と低く、主としてトランドラプリラートとして排泄された³⁾。
サルにおいて、トランドラプリル（40μg/kg）を単回静脈内投与し排泄について検討した。投与8時間後までに尿中に59.4%、胆汁中に40.6%が排泄された（トランドラプリルとトランドラプリラートの合計）⁷⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者9例におけるトランドラプリル1mgを1日1回、7日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータを次に示す^8),9)。,

   	トランドラプリル		トランドラプリラート
   	単回投与	連続投与7日目	単回投与	連続投与7日目
   tmax（h）	1.8	2.2	11.3	5.6
   t1/2（h）	3.3	3.3	45.0	16.6
   Cmax（ng/mL）	1.89	1.54	2.48	6.69
   AUC0－24h（ng・h/mL）	6.34	6.00	44.35	106.61

1. 17.1.1 国内臨床試験

   軽症・中等症本態性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較試験（単独療法）の結果、トランドラプリルの有効性が認められた。また、二重盲検比較試験及び一般臨床試験での試験成績は、次のとおりであった^{10),11),12),13),14),15),16),17),18),19)}。

   対象	例数	‘下降’以上の例数（降圧率）
   軽症・中等症本態性高血圧（単独療法）	352	253（71.9%）
   軽症・中等症本態性高血圧（併用療法）	89	72（80.9%）
   重症高血圧症	30	25（83.3%）
   腎障害を伴う高血圧症	36	23（63.9%）
   計	507	373（73.6%）

トランドラプリルは吸収後、加水分解により活性体（トランドラプリラート）に変換され、血中及び組織中（血管等）のACEを阻害して昇圧物質であるアンジオテンシンⅡの生成を抑制することにより降圧作用を示す。
また、ACEは降圧物質であるブラジキニンの分解酵素（キニナーゼⅡ）と同一酵素であることから、ブラジキニンの分解も同時に抑制し、これも一部降圧作用に関与していると考えられる。

1. 18.2.1 トランドラプリラートは、in vitroにおいて、ウサギ肺抽出ACEに対して強い阻害作用を示す²⁰⁾。また、ラット摘出血管のアンジオテンシンⅠによる収縮を用量依存的に抑制する²¹⁾。
2. 18.2.2 ラットへの経口投与で外因性のアンジオテンシンⅠによる昇圧反応を抑制し、ブラジキニンによる降圧反応を増強する²²⁾。
3. 18.2.3 自然発症高血圧ラット（SHR）において、組織ACEを持続的に抑制する。特に大動脈のACEが持続的に抑制され、降圧作用と相関する²⁰⁾。

1. 18.3.1 SHRに経口投与することにより、心拍数には影響を及ぼさずに強く持続的な降圧作用を示す^22),23)。
2. 18.3.2 2腎1クリップGoldblatt型腎性高血圧（2K1C）ラットにおいて、1mg/kgの低用量で有意な降圧効果が認められ、その効果は24時間持続する²³⁾。
3. 18.3.3 SHR及び2K1Cラットへの連続投与において、著明で安定した降圧効果が認められる。休薬後の血圧の回復は緩徐である²³⁾。
4. 18.3.4 SHRにおいて、ヒドロクロロチアジドとの併用により降圧効果の増強が認められる²²⁾。

本態性高血圧症患者にトランドラプリル1mgあるいは2mgを二重盲検法にて1日1回2週間経口投与し、携帯型自動血圧測定（ABPM）によって求められたトラフ／ピーク比（T/P比）は、75～100%であった²⁴⁾（外国人データ）。

1. 18.5.1 糖尿病性腎症ラットにおいて、尿タンパクの漏出を減少させ、BUNを低下させる²⁵⁾。
2. 18.5.2 SHRにおいて、心肥大、血管肥厚を著明に抑制する^26),27)。