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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
   また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者

   低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと。急激な血圧低下を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎障害（血清クレアチニン値3.0mg/dL以上の場合）のある患者

   腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.2.2 血液透析中の患者

   低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと。急激な血圧低下を起こすおそれがある。,

1. 9.3.1 胆汁の分泌が極めて悪い患者又は重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。,

2. 9.3.2 肝機能障害患者

   本剤は主に胆汁中に排泄されるため、テルミサルタンのクリアランスが低下することがある。また、外国において肝障害患者で本剤の血中濃度が約3～4.5倍上昇することが報告されている。,,

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
妊娠中期及び末期に本剤を含むアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の奇形、肺の発育不全等があらわれたとの報告がある。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。また、動物実験（ラット出生前、出生後の発生及び母動物の機能に関する試験）の15mg/kg/日以上の投与群で出生児の4日生存率の低下、50mg/kg/日投与群で出生児の低体重及び身体発達の遅延が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。

1. 11.1.1 *血管性浮腫（0.1％未満）

   顔面、口唇、咽頭・喉頭、舌等の腫脹を症状とする血管性浮腫があらわれ、喉頭浮腫等により呼吸困難を来した症例も報告されている。また、腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管血管性浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 高カリウム血症（頻度不明）
3. 11.1.3 腎機能障害（頻度不明）

   急性腎障害を呈した例が報告されている。

4. 11.1.4 ショック（頻度不明）、失神、意識消失（0.1％）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,,

5. 11.1.5 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP上昇等の肝機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 低血糖（頻度不明）

   脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

7. 11.1.7 アナフィラキシー（頻度不明）

   呼吸困難、血圧低下、喉頭浮腫等が症状としてあらわれることがある。

8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

• 〈製剤共通〉
  1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
     PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
  2. 14.1.2 本剤を食後に服用している患者には、毎日食後に服用するよう注意を与えること。本剤の薬物動態は食事の影響を受け、空腹時投与した場合は、食後投与よりも血中濃度が高くなることが報告されており、副作用が発現するおそれがある。
• 〈OD錠〉
  1. 14.1.3 本剤は舌の上にのせ唾液を浸潤させ舌で軽くつぶし、崩壊後唾液のみで服用可能である。また、水で服用することもできる。
  2. 14.1.4 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

1. 16.1.1 単回投与

   本態性高血圧症患者にテルミサルタン20mg、40mg、80mg（カプセル剤）を食後に単回経口投与（20mg群：31例（男性22、女性9）、40mg群：29例（男性22、女性7）、80mg群：30例（男性18、女性12））したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁵⁾。

   投与量	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUC（0-24h） （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   20mg （n＝31）	33.84±17.37	6.9±6.2	424.65±232.25	24.0±11.0
   40mg （n＝29）	78.52±32.72	4.6±1.7	807.41±334.76	20.3±12.1
   80mg （n＝30）	365.81±253.08	3.6±1.2	2304.54±1522.85	20.9±10.6
   （平均値±S.D.）

   また、日本人及び外国人の健康成人及び患者において、40mg以上（カプセル剤もしくは溶液）の投与量で用量比以上の曝露の上昇がみられ、C_maxでその傾向は顕著であることが確認されている^5),6),7),8)。その機序として、小腸壁での抱合能の飽和及び肝臓への分布の飽和の関与が考えられる。

2. 16.1.2 反復投与

   本態性高血圧症患者にテルミサルタン40mg、80mg（カプセル剤）を1日1回14日間食後に反復経口投与（40mg群：10例（男性6、女性4）、80mg群：10例（男性7、女性3））したとき、定常状態である14日目における血漿中未変化体濃度は、投与後2～4時間で最大値を示し、以後徐々に低下した。また、AUC_（0-24h）の比から算出した蓄積率は、40mg及び80mg投与でそれぞれ1.91±0.53及び1.61±0.62（平均値±S.D.）であった⁹⁾。

   投与量	投与日	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUC（0-24h） （ng・h/mL）
   40mg （n＝10）	1日目 14日目	85.78±45.25 166.51±88.49	4.0±1.6 3.4±1.0	1030.16±598.93 1930.61±1155.91
   80mg （n＝10）	1日目 14日目	259.50±137.14 436.62±219.36	2.9±1.2 2.3±0.9	2288.28±956.39 3203.57±1710.92
   （平均値±S.D.）

   14日目のC_max及びAUC_（0-24h）を男女別に分けた場合、各平均値の男性に対する女性の比は40mg投与時で1.18及び0.97、80mg投与時で1.77及び1.69であり、男性よりも女性で高い傾向が認められた。

3. 16.1.3 ポピュレーションファーマコキネティクス解析

   日本人及び外国人の併合データであるポピュレーションファーマコキネティクス解析の結果から、クリアランスは女性より男性で39％高く、女性の曝露が男性よりも高いことが示唆された¹⁰⁾。

4. 16.1.4 個体差

   日本人及び外国人の臨床試験における薬物動態を検討した結果、C_max及びAUCに個体差が認められ、80mg以上の投与量においてその傾向が顕著であった^5),6),9)。

5. 16.1.5 生物学的同等性試験
   • 〈テルミサルタン錠40mg「サワイ」〉

     テルミサルタン錠40mg「サワイ」とミカルディス錠40mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（テルミサルタンとして40mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中テルミサルタン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹¹⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-96hr （ng・hr/mL）
     テルミサルタン錠40mg「サワイ」	134.5±77.7	2.2±1.2	25.5±9.6	1403.4±682.0
     ミカルディス錠40mg	141.0±81.8	1.8±1.0	26.5±8.7	1455.7±797.2
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈テルミサルタン錠80mg「サワイ」〉

     テルミサルタン錠80mg「サワイ」とミカルディス錠80mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（テルミサルタンとして80mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中テルミサルタン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、AUCは対数値の平均値の差の90％信頼区間がlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、また、Cmaxは対数値の平均値の差がlog（0.90）～log（1.11）の範囲内であり、かつ、溶出試験で溶出挙動が類似していることから、両剤の生物学的同等性が確認された¹²⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-124hr （ng・hr/mL）
     テルミサルタン錠80mg「サワイ」	745.8±553.0	1.3±0.9	26.9±9.2	4766.3±3446.7
     ミカルディス錠80mg	807.8±592.3	1.2±1.0	35.8±26.7	4772.8±3339.3
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈テルミサルタンOD錠20mg「サワイ」〉

     テルミサルタンOD錠20mg「サワイ」（水なし又は水で服用）とミカルディス錠20mg（水で服用）を健康成人男子にそれぞれ1錠（テルミサルタンとして20mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中テルミサルタン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹³⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     		Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-72hr （ng・hr/mL）
     水なし※	テルミサルタンOD錠20mg「サワイ」	63.2±28.2	2.9±0.8	22.4±7.4	902.5±510.5
     	ミカルディス錠20mg	58.8±29.8	2.7±1.2	20.8±5.0	937.9±592.4
     水あり	テルミサルタンOD錠20mg「サワイ」	35.0±19.2	3.0±1.7	20.3±5.0	650.1±415.9
     	ミカルディス錠20mg	34.5±20.0	3.0±1.3	21.4±6.5	649.9±406.4
     ※ミカルディス錠20mgは水で服用 （Mean±S.D.）

     

     

   • 〈テルミサルタンOD錠40mg「サワイ」〉

     テルミサルタンOD錠40mg「サワイ」（水なし又は水で服用）とミカルディス錠40mg（水で服用）を健康成人男子にそれぞれ1錠（テルミサルタンとして40mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中テルミサルタン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹³⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     		Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-72hr （ng・hr/mL）
     水なし※	テルミサルタンOD錠40mg「サワイ」	137.2±61.5	2.2±0.7	24.5±7.9	1409.1±626.3
     	ミカルディス錠40mg	131.7±73.8	1.6±0.8	22.9±7.1	1271.5±520.8
     水あり	テルミサルタンOD錠40mg「サワイ」	169.6±109.9	1.7±0.9	22.7±11.5	1711.8±1126.2
     	ミカルディス錠40mg	181.9±130.4	1.6±0.9	22.3±9.4	1663.3±996.9
     ※ミカルディス錠40mgは水で服用 （Mean±S.D.）

     

     

   • 血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人男子20例に、テルミサルタン40mg（カプセル剤）を単回経口投与したとき、空腹時投与に比べ食後投与でt_maxが遅延（空腹時：1.8±0.9時間、食後：5.3±1.4時間）し、C_maxが57％、AUCが32％低下した¹⁴⁾。

ラット及びヒトの血漿蛋白結合率は、in vitro及びin vivoともに99％以上であった¹⁵⁾。

健康成人男子5例に¹⁴C-テルミサルタン40mgを静脈内投与したとき、血漿中総放射能の84％以上が未変化体であり、残りはグルクロン酸抱合体であった¹⁶⁾（外国人データ）。

健康成人男子にテルミサルタン20、40、80mgを空腹時に単回経口投与（各群6例）したとき、未変化体はほとんど尿中に排出されず、投与後24時間までの平均累積尿中排泄率は、いずれの投与量においても0.02％以下であった¹⁷⁾。
健康成人男子5例に¹⁴C-テルミサルタン40mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後144時間までの放射能の尿中及び糞中総排泄率はそれぞれ約0.5％及び102％であり、吸収されたテルミサルタンの大部分が胆汁を介して糞中に排泄された¹⁶⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害を伴う高血圧症患者12例に、テルミサルタン40mg（カプセル剤）を1日1回7日間反復経口投与したとき、腎機能中等度低下群（6例（男性4、女性2）、血清クレアチニン値1.5～2.9mg/dL）と高度低下群（6例（男性4、女性2）、血清クレアチニン値3.0～4.0mg/dL）との間に薬物動態学的パラメータの差は認められなかった。また、正常腎機能の高血圧症患者と比較してC_max及びAUCに差は認められなかった¹⁸⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝障害男性患者12例（Child-Pugh分類A（軽症）：8例、B（中等症）：4例）にテルミサルタン20mg及び120mg^注）を経口投与したとき、健康成人に比較しC_maxは4.5倍及び3倍高く、AUCは2.5倍及び2.7倍高かった¹⁹⁾（外国人データ）。
   注）肝障害のある患者に投与する場合の最大投与量は1日40mgである。

• 〈テルミサルタン錠20mg「サワイ」〉

  テルミサルタン錠20mg「サワイ」は溶出挙動に基づき、テルミサルタン錠40mg「サワイ」と生物学的に同等とみなされた²⁰⁾。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   テルミサルタンカプセルについて、高血圧症患者を対象として実施した多施設二重盲検比較試験の結果、テルミサルタンの有用性が認められた²¹⁾。
   また、テルミサルタンカプセルについて、二重盲検比較試験を含む国内で実施した臨床試験において、効果判定の対象となった449例中、承認された用法・用量の範囲内における臨床試験成績（419例）は以下のとおりであった²²⁾。

   疾患名	有効率（下降の例数）
   	「判定不能」を含む	「判定不能」を除く
   本態性高血圧症	76.8％（284/370）	82.1％（284/346）
   腎障害を伴う高血圧症	65.0％（13/20）	65.0％（13/20）
   重症高血圧症	79.3％（23/29）	85.2％（23/27）
   合計	76.4％（320/419）	81.4％（320/393）

テルミサルタンは主に血管平滑筋のアンジオテンシンⅡ（A-Ⅱ）タイプ1（AT₁）受容体において、生理的昇圧物質であるA-Ⅱと特異的に拮抗し、その血管収縮作用を抑制することにより降圧作用を発現する。テルミサルタンのAT₁受容体親和性は高く（Ki＝3.7nM）、AT₁受容体から容易に解離しない^23),24)。テルミサルタンは10～1000nMの濃度範囲で、A-Ⅱによる摘出ウサギ大動脈標本の血管収縮反応曲線を、濃度依存的に右方に移動させると共に最大収縮を40～50％抑制する^23),24)。また標本洗浄120分後においても有意な血管収縮抑制を示し、作用は持続的である²³⁾。また、ブラジキニン分解酵素であるACE（キニナーゼⅡ）に対しては直接影響を及ぼさない^23),24)。

テルミサルタンは腎血管性高血圧ラットへの1mg/kgの4日間連続経口投与により、最大で55mmHgの降圧作用を示し、高血圧自然発症ラットへの0.3、1、3mg/kgの4日間連続経口投与により、それぞれ最大で23、22、38mmHgの降圧作用を示す²⁵⁾。またトランスジェニックラットへの0.5、1、2mg/kgの21日間漸増経口投与により、それぞれ最大で33、57、72mmHgの降圧作用を示す²⁶⁾。各モデルにおいて、投与終了後のリバウンド現象は認められない。腎血管性高血圧ラットへの1mg/kgの単回経口投与は、21時間以上にわたり有意な降圧作用を示す²³⁾。レニン・アンジオテンシン系を亢進させたナトリウム欠乏カニクイザルに対しても0.3mg/kgの経口投与から有意な降圧作用を示し、1mg/kgの経口投与により降圧作用は7時間持続する^27),28)。なお、正常血圧動物に対する降圧作用は弱い²⁹⁾。利尿剤及びカルシウム拮抗剤との併用によりテルミサルタンの降圧作用は増強される^30),31),32)。