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1. 9.1.1 大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄のある患者、肺高血圧のある患者

   血管拡張作用により重篤な血行動態の悪化を招くおそれがある。

2. 9.1.2 過度に血圧の低い患者

   更に血圧が低下するおそれがある。

3. 9.1.3 血液透析療法中の循環血液量減少を伴う高血圧患者

   過度に血圧が低下するおそれがある。

4. 9.1.4 うっ血性心不全（特に高度の左室収縮機能障害）のある患者

   心不全が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 不安定狭心症の患者

   急激な血行動態の変化により、症状が悪化するおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   急速な降圧等により腎機能が悪化するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   血中濃度が上昇することがある。また門脈圧が上昇するおそれがある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験において催奇形性及び胎児毒性が報告されている。
   投与に際しては、最新の関連ガイドライン等を参照しつつ、急激かつ過度の血圧低下とならないよう、長時間作用型製剤の使用を基本とし、剤形ごとの特徴を十分理解した上で投与すること。また、母体や胎児及び新生児の状態を十分に観察し、過度の血圧低下や胎児胎盤循環の低下等の異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。妊婦への投与例において、過度の血圧低下等が報告されている。
2. 9.5.2 硫酸マグネシウム水和物の注射剤を併用する場合には、血圧等を注意深くモニタリングすること。

授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。

1. 11.1.1 紅皮症（はく脱性皮膚炎）（頻度不明）
2. 11.1.2 無顆粒球症、血小板減少（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 ショック（頻度不明）

4. 11.1.4 意識障害（頻度不明）

   血圧低下に伴う一過性の意識障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 速効性を期待した本剤の舌下投与（カプセルをかみ砕いた後、口中に含むか又はのみこませること）は、過度の降圧や反射性頻脈をきたすことがあるので、用いないこと。

外国においてニフェジピン（徐放剤を除く）に関し、急性心筋梗塞及び不安定狭心症等の患者を対象にした複数文献報告を用いたメタアナリシスの結果、高用量（1日80mg）投与群で非心臓死を含む全死亡へのリスク比が増加したとの報告や、高齢の高血圧症患者を対象にした観察研究で、本剤投与群の生存率が他の降圧剤投与群と比べて低かったとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   高血圧症患者に経口投与した場合、血中濃度は図のとおりである¹⁾。

   

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈ニフェジピンカプセル5mg「サワイ」〉

     ニフェジピンカプセル5mg「サワイ」とアダラートカプセル10mgを健康成人男子にそれぞれニフェジピンとして10mg空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血清中ニフェジピン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

     各製剤投与時の薬物動態パラメータ

     	製剤投与量 （ニフェジピンとして）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-8hr （ng・hr/mL）
     ニフェジピンカプセル5mg「サワイ」	2カプセル（10mg）	160±29	0.5±0.1	2.4±1.4	244±40
     アダラートカプセル10mg	1カプセル（10mg）	158±42	0.6±0.3	1.8±0.7	242±44
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈ニフェジピンカプセル10mg「サワイ」〉

     ニフェジピンカプセル10mg「サワイ」とアダラートカプセル10mgを健康成人男子にそれぞれ1カプセル（ニフェジピンとして10mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血清中ニフェジピン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

     各製剤1カプセル投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-8hr （ng・hr/mL）
     ニフェジピンカプセル10mg「サワイ」	163±44	0.5±0.1	3.0±1.4	245±37
     アダラートカプセル10mg	158±33	0.6±0.3	4.2±6.2	242±39
     （Mean±S.D.）

     

     血清中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

ラットに¹⁴C-ニフェジピンを1回1mg/kg経口あるいは静脈内投与した実験では、骨格筋よりも心筋に高濃度の放射活性が認められている。投与後2日以内に放射活性の97%以上が排泄された。いずれの組織においてもニフェジピン又は代謝産物の選択的蓄積作用を示唆する所見は認められていない⁴⁾。

患者に¹⁴C-ニフェジピンを1回10mg経口投与した場合、ほぼ完全に代謝される⁵⁾（外国人データ）。

患者に¹⁴C-ニフェジピンを1回10mg経口投与した場合、投与量の70～80％が尿中に排泄され、そのうち90％以上は24時間以内に排泄される⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害

   軽度の肝機能障害（Child-Pugh分類A 8例）又は中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B 8例）のある患者にニフェジピンGITS錠（GastroIntestinal Therapeutic System、承認外剤形）30mgとカンデサルタン シレキセチル8mgとの配合錠（国内未承認）を単回投与したとき、健康成人と比べてニフェジピンのAUCはそれぞれ93%、253%上昇し、Cmaxはそれぞれ64%、171%上昇した⁶⁾（外国人データ）。

• 〈狭心症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     労作性狭心症を主とする各種病型の狭心症で、二重盲検比較試験により有用性が認められている⁷⁾。また多施設で行われた比較試験で異型狭心症149例中、発作の完全消失又は半分以下に減少した有効例140例で94％の有効率を示している⁸⁾。

ニフェジピンは筋の興奮収縮連関物質であるCaの血管平滑筋及び心筋細胞内への流入を抑制して、冠血管を拡張するとともに全末梢血管抵抗を減少させ、抗高血圧作用と心筋酸素需給バランスの改善作用をあらわす⁹⁾。

1. 18.1.1 全身細動脈の拡張により全末梢血管抵抗を減少させ、安定かつ持続的な降圧作用をあらわす。また左室後負荷を軽減して心機能を改善する^10),11)。
2. 18.1.2 冠血管を持続的に拡張して冠循環を増強するとともに側副血行路の発達を促進し、また冠血管攣縮を抑制することにより、心筋虚血部への酸素供給を増加する^12),13),14)。
3. 18.1.3 ATP、CP等高エネルギーリン酸化合物の消費を抑制することにより、心臓のエネルギーバランスを改善し、低酸素状態に対する耐性を高める¹⁵⁾。
4. 18.1.4 血管平滑筋の細胞内Ca過負荷による動脈壁へのCa沈着やアテローム性動脈硬化等の抑制並びに持続性高血圧に伴う血管病変の進展を抑制する^16),17)。

1. 18.2.1 高血圧症患者6例に10mgを経口投与した場合、血圧は速やかに下降し、投与180分後においても収縮期及び拡張期血圧はそれぞれ平均21.2％、20.0％有意に下降する¹⁸⁾。
2. 18.2.2 治療抵抗性の高血圧症患者12例に10mgを経口投与した場合、投与30分後に収縮期及び拡張期血圧はそれぞれ21.4％、19.4％有意に下降し、全末梢血管抵抗は26.2％有意に減少する。高血圧緊急症患者6例の場合、投与後30～60分以内に最大降圧効果が得られ、180分以上持続する¹⁹⁾。
3. 18.2.3 高血圧症患者14例に1回10mgを1日3～4回経口投与した場合、1日8回の血圧測定値の標準偏差と血圧日内較差からみた血圧日内変動の大きさには有意の変化を及ぼさない。また1日の血圧日内変動のパターンにも大きな変動を及ぼさない¹⁰⁾ 。

麻酔開胸犬に5μg/kgを静脈内投与した実験では、投与3分後には平均血圧が著明に低下し、左室最大駆出速度の上昇を伴う心拍出量の増加と全末梢血管抵抗の減少がみられる。左室外部仕事及び心拍数は変化せず、また容量血管には有意の影響は認められない¹¹⁾。

1. 18.4.1 麻酔開胸犬に静脈内投与した実験では、総冠血流量を増加させる有効量は1～5μg/kgで、3μg/kgの場合、総冠血流量はほぼ100%増加する。また300μg/kgを経口投与した場合、総冠血流量は投与10分後から増加しはじめ、作用は2時間以上持続する¹²⁾。
2. 18.4.2 正常成犬に1日60mgを約4ヵ月間あらかじめ毎日経口投与した実験では、左冠動脈前下行枝の結紮1週間後における摘出心の冠動脈造影から冠動脈間吻合の数、口径の大きさともに有意に発達する¹³⁾。

1. 18.5.1 麻酔開胸犬に1、3、10μg/kgを静脈内投与した実験では、心拍数はほとんど変化せず、平均動脈圧はそれぞれ10、20、31%低下し、同時に心筋酸素消費量は8、20、33%減少する²⁰⁾。
2. 18.5.2 家兎に2mg/kgを1日2回、4～5日間あらかじめ皮下投与した後の摘出心では、90分間の虚血時及び虚血後30分間の再灌流時にみられる酸化的リン酸化能の低下と心筋細胞ミトコンドリア内のCa含量の増加が抑制される。また同時に心筋細胞内の高エネルギーリン酸化合物（ATP、CP）が保持される¹⁵⁾。

1. 18.6.1 高血圧自然発症ラット（生後4週齢）に1日50～150mg/kgを5ヵ月間経口投与した実験では大動脈及び腸間膜動脈壁のCaの異常蓄積（Mönckeberg型動脈硬化症）は有意に抑制される¹⁶⁾。
2. 18.6.2 Dahl食塩感受性高血圧ラットに8%NaClを負荷し、ニフェジピン300ppmを6週間経口投与した実験では、心臓の肥大及び心、腎、腸間膜の動脈における内膜の肥厚や類線維壊死の発生を抑制するとともに修復する¹⁷⁾。

1. 18.7.1 血小板

   麻酔犬に1分間当り4μg/kgを静脈内に持続投与した実験では、両側大腿動脈に挿入したポリテトラフルオロエチレン人工血管での¹¹¹In標識自家血小板の沈着及び血小板沈着総数は有意に低下する²¹⁾。

2. 18.7.2 房室伝導

   麻酔開胸犬に総冠血流量を100%増加する用量の3μg/kgから10μg/kgを静脈内投与した実験では、in situ心臓の房室伝導は抑制されずむしろ軽度促進する。30μg/kgまで増量すると房室伝導時間と房室伝導系の機能不応期はともに延長するが、それぞれ約20、30ミリ秒の延長にとどまり、何ら障害を及ぼさない²²⁾。