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1. 9.1.1 低血圧の患者（重篤な低血圧のある患者を除く）

   血管拡張作用により更に血圧を低下させるおそれがある。

2. 9.1.2 原発性肺高血圧症の患者

   心拍出量が低下しショックを起こすおそれがある。

3. 9.1.3 肥大型閉塞性心筋症の患者

   心室内圧較差の増強をもたらし、症状を悪化させるおそれがある。

副作用が発現しやすくなる。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で大量投与により、胎児及び出生児の体重増加抑制、出生児生存率の低下、発育・分化の遅延が報告されている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

頭痛等の副作用の発現がないことを確認しながら必要に応じて低用量（例えば1回10㎎）より投与を開始し、増量するなど慎重に投与すること。本剤は他の硝酸・亜硝酸エステル系薬剤に比べて肝臓での初回通過効果を受けにくいが、一般に肝・腎機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤使用中に本剤又は他の硝酸・亜硝酸エステル系薬剤に対し、耐薬性を生じ、作用が減弱することがある。
   なお、類似化合物（ニトログリセリン）の経皮吸収型製剤での労作狭心症に対するコントロールされた外国の臨床試験成績によると、休薬時間を置くことにより、耐薬性が軽減できたとの報告がある³⁾。
2. 15.1.2 類似化合物（硝酸イソソルビド）の投与によって、メトヘモグロビン血症があらわれたとの報告がある。
3. 15.1.3 狭心症患者を対象とした比較試験において、本剤はカルシウム拮抗剤（ニフェジピン）に比べ、必ずしも優る薬剤ではなく、硝酸イソソルビド徐放錠と同等であると判断された。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子（6例）に一硝酸イソソルビドとして10^注1)、20及び40㎎を経口投与したとき、血漿中濃度は投与後2時間でほぼC_maxに達し、T_1/2は5～6時間であった。なお、C_max及びAUCは投与量に比例して増加した⁴⁾。

   	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)	AUC0→∞ (ng・hr/mL)
   10mg	157.2±29.7	1.8±0.7	5.5±0.5	1701±263
   20mg	373.3±29.3	1.7±0.4	5.0±0.3	3306±391
   40mg	709.7±107.3	1.5±0.4	6.0±0.2	6525±951

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男子（6例）に一硝酸イソソルビド20㎎を12時間間隔で7回反復経口投与したときの最低血漿中濃度は、130～150ng/mLの一定範囲内にあり、漸増する傾向は認められなかった⁴⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   一硝酸イソソルビド錠20mg「サワイ」とアイトロール錠20mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（一硝酸イソソルビドとして20mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中一硝酸イソソルビド濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

   各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24hr （μg・hr/mL）
   一硝酸イソソルビド錠20mg「サワイ」	0.44±0.11	0.8±0.5	5.7±0.6	3.04±0.40
   アイトロール錠20mg	0.41±0.08	0.8±0.5	6.0±0.6	3.02±0.48
   （Mean±S.D.）

   

   血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子（3例）に12時間絶食後及び摂食1.5時間後に一硝酸イソソルビド10mg^注1)を単回経口投与した結果、摂食により一硝酸イソソルビドのC_maxは低下し、T_maxは延長する傾向を示したが、T_1/2及びAUCには差が認められなかったことから、摂食による一硝酸イソソルビドの薬物動態に及ぼす影響は少ないものと考えられた⁴⁾。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   虚血性心疾患患者^注2)（28例）に投与したときの血漿蛋白結合率は約2～4%であった（投与3時間後、限外濾過法）⁶⁾。

健康成人男子（3例）に一硝酸イソソルビド40mgを単回経口投与したとき、投与48時間までの尿中に投与量の29.0%が一硝酸イソソルビドのグルクロン酸抱合体として、42.0%がイソソルビドとして、2.0%が未変化体としてそれぞれ排泄された⁷⁾。

主として尿中に排泄される⁷⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   狭心症患者（206例）を対象に、一硝酸イソソルビド錠20mg又は硝酸イソソルビド徐放錠20mgを1日2回、2週間投与した二重盲検比較試験を行った。その結果、硝酸イソソルビド徐放錠と同等であると判断された。

   一硝酸イソソルビド錠投与群の副作用発現頻度は10.9%（12/110例）であり、主な副作用は頭痛9.1%（10/110例）であった。両群間の副作用発現率に有意差は認められなかった⁸⁾。

一硝酸イソソルビドは、冠血流の増加作用に加えて静脈還流量の減少による前負荷減少作用と全末梢血管抵抗の減少による後負荷減少作用が心筋酸素需給のアンバランスを改善して抗狭心症作用を発現すると考えられ、主にcGMPによって媒介される静脈血管の弛緩作用が重要であると考えられる^9),10),11)。

一硝酸イソソルビドは、ウサギの摘出胸部大動脈及び腹部大静脈において用量依存的な血管弛緩作用を示し、血管組織内のcGMP含量を増加した。このような血管弛緩作用は静脈血管に対して高い選択性を有し、cGMP含量の増加も動脈より静脈において著明であった⁹⁾。

1. 18.3.1 一硝酸イソソルビドは、麻酔イヌにおいて静脈血管の拡張作用に起因する静脈還流量の減少により心臓の前負荷を減少し、また、全末梢血管抵抗の減少により後負荷を減少した^10),11)。
2. 18.3.2 無麻酔イヌに一硝酸イソソルビドを経口投与した場合、用量依存的な脈圧減少作用を示し、生物学的利用率も高かった。血漿中一硝酸イソソルビド濃度と脈圧減少作用の間には正の相関がみられた¹²⁾。
3. 18.3.3 一硝酸イソソルビドは狭心症患者の安静時の肺動脈楔入圧及び左室拡張末期容積を有意に減少させ、運動負荷試験中の肺動脈楔入圧及び左室拡張末期容積の増加を有意に抑制した¹³⁾。

一硝酸イソソルビドは労作狭心症患者のトレッドミル運動負荷試験において、運動耐容能を有意に延長（p＜0.01）し、その作用は7時間以上持続した。また、血漿中一硝酸イソソルビド濃度と運動持続時間の増加との間には正の相関が示された¹⁴⁾。