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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 低血圧のある患者（重篤な低血圧のある患者を除く）

     本剤により血圧低下が生じ、症状を悪化させる可能性がある。

• 〈急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）〉
  1. 9.1.2 左室流出路狭窄、肥大型閉塞性心筋症又は大動脈弁狭窄症のある患者

     本剤により圧較差を増強し、症状を悪化させる可能性がある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   投与しないこと。

2. 9.2.2 腎機能障害のある患者（重篤な腎機能障害のある患者を除く）

   排泄機能が障害されるため、ニコランジルは高い血中濃度で推移する可能性がある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。

2. 9.3.2 肝機能障害のある患者（重篤な肝機能障害のある患者を除く）

   代謝機能が障害されるため、ニコランジルは高い血中濃度で推移する可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）でニコランジル及び/又はその代謝物の乳汁移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下し、副作用の発現しやすいことが推定される。特に血圧低下は、高齢の急性心不全患者に発現しやすいので注意すること。

1. 11.1.1 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

2. 11.1.2 血小板減少（頻度不明）

投与に際しては、生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液に溶解し、溶解後24時間以内に使用すること。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人5例にニコランジルとして2mgを2分間で単回静脈内投与^注1)した時のパラメータを以下に示す¹⁾。

   	C0 （ng/mL）	kel （1/hr）	t1/2 （hr）	CLtotal （L/hr）	AUCinf （ng・hr/mL）	Vd （L）
   平均	103.8	6.50	0.109	126.0	16.23	19.6
   C0：投与直後の血漿中ニコランジル濃度

   注1) 本剤の承認された用法及び用量は、不安定狭心症では、ニコランジルとして1時間あたり2～6mgの点滴静注である。急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）では、ニコランジルとして0.2mg/kgを5分間程度かけて静脈内投与し、引き続き1時間あたり0.05～0.2mg/kgの範囲で調整する。

2. 16.1.2 持続投与

   健康成人5例にニコランジル注射剤を6時間持続静脈内投与した時のパラメータを以下に示す²⁾。

   投与速度 （ニコランジルとして） （mg/hr）	C6h （ng/mL）	t1/2（hr）		CLtotal （L/hr）	AUC0-9hr （ng・hr/mL）
   		α相	β相
   2	31	0.14	1.56	62	194
   4	84	0.17	1.98	44	559
   6	152	0.14	1.32	39	958
   C6h：静脈内持続投与終了直後の血漿中ニコランジル濃度

3. 16.1.3 長時間投与

   急性心不全患者14例にニコランジルとして0.2mg/kgを5分間で静脈内投与後、0.2mg/kg/hrの速度で48時間持続静脈内投与時の血漿中ニコランジル濃度は、投与開始後12時間で約482ng/mLに達し、その後時間経過とともに上昇、48時間で約650ng/mLとなった³⁾。

1. 16.3.1 血清蛋白結合率

   ヒト血清を用いたin vitro試験によると、血清蛋白結合率は34.2～41.5%（ニコランジル濃度1～100μg/mL）であった⁴⁾。

ニコランジルのほとんどは脱ニトロ化されてN -（2-ヒドロキシエチル）ニコチンアミドへ代謝された⁵⁾。

• 〈不安定狭心症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     不安定狭心症を対象とした二重盲検群間比較試験においてニコランジル注射剤の有用性が認められた⁶⁾。
     不安定狭心症に対する二重盲検を含む臨床試験において、評価対象総数134例の全般改善度は68.4～75.0%であった^6),7)。

• 〈急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）〉
  1. 17.1.2 国内臨床試験

     急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）を対象（肺動脈楔入圧18mmHg以上）としたプラセボ対照二重盲検比較試験を含む臨床試験において、ニコランジル注射剤を0.2mg/kg/5min静脈内投与後、0.2mg/kg/hr持続静脈内投与した54例の肺動脈楔入圧低下率は21.2%であった^8),9),10)。

ニコランジルの摘出血管弛緩作用がATP感受性Kチャネル阻害剤あるいはグアニル酸シクラーゼ阻害剤で抑制されること^11),13)、イヌ急性心不全モデルにおけるニコランジルの大動脈血流量増加作用などの心血行動態改善作用がATP感受性Kチャネル阻害剤で抑制されること¹²⁾、及びニコランジルが摘出血管のcGMP含量を増加させること¹³⁾から、本薬の血管拡張作用にはATP感受性Kチャネル開口作用とcGMP産生増加作用が関与する。

1. 18.2.1 冠血管拡張作用
   1. (1) イヌ・ランゲンドルフ標本において正常灌流圧時には比較的細い冠動脈を拡張するが、低灌流圧による虚血時にはむしろ太い冠動脈血管を拡張した。また、無麻酔犬に静注すると血流量に依存しないで、太い冠動脈を用量依存的に拡張させた^14),15)。
   2. (2) 冠動脈疾患・狭心症患者にニコランジル注射剤をニコランジルとして2～6mgあるいは0.05～0.1mg/kg静脈内単回投与^注2)し冠動脈造影を施行した時、有意な冠血管拡張作用が用量依存的に認められ、拡張率（非狭窄部内径比）は108～127%であった^16),17),18)。
2. 18.2.2 冠血流量に対する作用
   1. (1) ニコランジルを、麻酔開胸犬に静注あるいは十二指腸内投与すると冠血流量の増加とその持続が用量依存的に認められた。同様の成績は覚醒犬、イヌ心肺標本、イヌ・ランゲンドルフ標本においても得られた^{15),19),20),21),22)}。
   2. (2) 左冠動脈に有意狭窄無しまたは器質的狭窄75%以上の狭心症患者にニコランジル注射剤をニコランジルとして0.1mg/kg静脈内単回投与^注2)し、投与後3～5分の時点で大心静脈血流量を測定（持続的熱希釈法）したところ、非狭窄群（n=5）で平均115から187mL/minへ、狭窄群（n=4）で平均38から69mL/minへ各々増加し、有意な冠血流量の増加作用が認められた¹⁸⁾。
3. 18.2.3 冠血管攣縮緩解作用
   1. (1) ニコランジルは、イヌ冠動脈の部分狭窄による周期的な冠血流量の減少及び心電図のST上昇を抑制し、さらにミニブタの冠動脈内にメサコリンあるいはノルアドレナリンを投与して生じる冠血管の攣縮を抑制した^23),24)。
   2. (2) 冠攣縮性狭心症の患者10例において、エルゴノビン負荷試験により誘発された冠攣縮及び自然発生した冠攣縮に対しニコランジル0.1mg/kgを静脈内投与^注2)したところ、冠攣縮緩解作用を認めた²⁵⁾。
4. 18.2.4 心・血行動態に対する作用
   1. (1) ニコランジルを麻酔開胸犬に静注すると、用量依存的に血圧を低下させるが、その程度は軽微であり、冠血管抵抗を有意に低下させる用量において、心拍数、心筋収縮力、心筋酸素消費量、房室伝導時間に影響を及ぼさなかった^19),20),26)。
   2. (2) 安静時において、冠動脈疾患・狭心症患者にニコランジル注射剤をニコランジルとして2～6mgあるいは0.05～0.1mg/kg静脈内単回投与^注2)した時、心拍数の増加傾向、また収縮期大動脈圧など血圧動態指標、全身血管抵抗値、Pressure Rate Productの減少傾向を用量依存的に認めたが、これらの変動幅は軽度であった^16),17),18)。右房内ペーシング負荷時においては、冠動脈狭窄率75%以上の狭心症患者8例にニコランジル注射剤をニコランジルとして0.05mg/kg静脈内単回投与^注2)した時、左室機能において左室拡張末期圧の上昇を軽度にし、心係数の増加を認めた²⁷⁾。

1. 18.2.5 心不全に対する作用
   1. (1) イヌ急性心不全モデルにおいて、ニコランジルは右房圧と左室拡張末期圧の低下（前負荷の軽減）をもたらし、同時に総末梢血管抵抗を減少（後負荷の軽減）させ、その結果左室収縮能を改善し心拍出量を増加することにより、心不全の血行動態を改善した²⁸⁾。
   2. (2) 急性心不全患者（慢性心不全の急性増悪期を含む）にニコランジル注射剤を0.2mg/kg/5min静脈内投与後、0.2mg/kg/hrで2時間持続静脈内投与した時、ニコランジル注射剤投与群ではプラセボ群に比較して肺動脈楔入圧、拡張期血圧、収縮期肺動脈圧、拡張期肺動脈圧、全末梢血管抵抗は有意に低下し、心係数、心拍出量、1回拍出量、1回拍出係数は有意に増加した。心拍数、収縮期血圧、平均右房圧、Pressure Rate Productでは有意な変化が認められなかった¹⁰⁾。
   3. (3) うっ血性心不全患者にニコランジル注射剤を長時間持続静脈内投与した時、肺動脈楔入圧の低下が維持され、薬剤耐性の生じにくいことが示された²⁹⁾。