医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 てんかんの患者

   中枢刺激作用によって発作を起こすことがある。

2. 9.1.2 甲状腺機能亢進症の患者

   甲状腺機能亢進に伴う代謝亢進、カテコールアミンの作用を増強することがある。

3. 9.1.3 うっ血性心不全の患者

   血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。

1. 9.2.1 急性腎炎の患者

   腎臓に対する負荷を高め、尿蛋白が増加するおそれがある。

血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（マウス、ラット、ウサギ）で催奇形作用等の生殖毒性が報告されている。また、ヒトで胎盤を通過して胎児に移行し、新生児に嘔吐、神経過敏等の症状があらわれることがある。

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中に移行し、乳児に神経過敏を起こすことがある。

1. 9.7.1 テオフィリン血中濃度のモニタリングを行うなど、学会のガイドライン等の最新の情報も参考に、慎重に投与すること。特に次の小児にはより慎重に投与すること。成人に比べて痙攣を惹起しやすく、また、テオフィリンクリアランスが変動しやすい。,,
   • てんかん及び痙攣の既往歴のある小児
     痙攣を誘発することがある。
   • 発熱している小児
     テオフィリン血中濃度の上昇や痙攣等の症状があらわれることがある。
   • 6ヵ月未満の乳児
     6ヵ月未満の乳児ではテオフィリンクリアランスが低く、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。乳児期にはテオフィリンクリアランスが一定していない。
2. 9.7.2 低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

副作用の発現に注意し、慎重に投与すること。高齢者では、非高齢者に比べ最高血中濃度の上昇及びAUCの増加が認められたとの報告がある。

1. 11.1.1 痙攣、意識障害（いずれも頻度不明）

   痙攣又はせん妄、昏睡等の意識障害があらわれることがあるので、抗痙攣剤の投与等適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 急性脳症（頻度不明）

   痙攣、意識障害等に引き続き急性脳症に至ることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、抗痙攣剤の投与等適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 横紋筋融解症（頻度不明）

   脱力感、筋肉痛、CK上昇等に注意し、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うとともに横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

4. 11.1.4 消化管出血（頻度不明）

   潰瘍等による消化管出血（吐血、下血等）があらわれることがある。

5. 11.1.5 赤芽球癆（頻度不明）

   貧血があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 アナフィラキシーショック（頻度不明）

   アナフィラキシーショック（蕁麻疹、蒼白、発汗、血圧低下、呼吸困難等）があらわれることがある。

7. 11.1.7 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   肝機能障害（AST、ALTの上昇等）、黄疸があらわれることがある。

8. 11.1.8 頻呼吸、高血糖症（いずれも頻度不明）

1. 14.1.1 本剤は徐放性製剤なので、かまずに服用するよう指導すること。
2. 14.1.2 水とともに経口投与するよう指導すること。
3. 14.1.3 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   テオフィリン徐放錠50mg「サワイ」とテオドール錠50mgを健康成人男子にそれぞれ4錠（テオフィリンとして200mg）空腹時及び食後単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中テオフィリン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

   各製剤4錠投与時の薬物動態パラメータ

   		Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-48hr （μg・hr/mL）
   空腹時 （n=19）	テオフィリン徐放錠50mg「サワイ」	3.83±0.78	6.3±0.9	11.3±2.0	85.41±21.05
   	テオドール錠50mg	3.50±0.58	6.2±1.2	11.8±3.2	78.86±19.18
   食後 （n=20）	テオフィリン徐放錠50mg「サワイ」	4.73±0.84	6.4±1.3	10.0±2.2	89.42±23.02
   	テオドール錠50mg	4.21±0.70	6.7±0.7	10.4±2.1	85.26±19.95
   （Mean±S.D.）

   

   

   血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

消化管からほぼ100%吸収される³⁾。

1. 16.3.1 分布容積

   一般に約0.45L/kgとされている³⁾。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   約60%³⁾

3. 16.3.3 組織への移行性

   ラットに¹⁴C-theophyllineを経口投与した場合、テオフィリン及びその代謝物が特異的に分布、蓄積する臓器は認められなかった⁴⁾。

4. 16.3.4 胎児への移行性

   12例の喘息を有する母親の妊娠中の平均血清中テオフィリン濃度は9.69μg/mLであり、同時に得られた平均臍帯血テオフィリン濃度は10.21μg/mLであり、有意差を認めなかった⁵⁾。

5. 16.3.5 乳汁中への移行性

   5例の授乳婦を対象にテオフィリンの血清中濃度と乳汁中濃度を検討したところ、乳汁/血清中濃度比は平均で0.7であった⁶⁾。

健康成人にテオフィリン徐放錠100mg×2錠（テオフィリンとして200mg）を経口投与した場合、テオフィリンは主として肝臓で代謝され、尿中代謝物は1,3-dimethyluric acid、1-methyluric acid及び3-methylxanthineが同定された。
テオフィリンの代謝にはP450の分子種のうちCYP1A2が主たる分子種として、3A4や2E1がマイナーな分子種として関与することが示唆されている^7),8)。

テオフィリン徐放錠100mg×2錠（テオフィリンとして200mg）を投与後48時間に健康成人の尿中に排泄される未変化のテオフィリンは投与量の約8%、代謝物は約80%であった⁷⁾。

テオフィリンの治療上有効な血清中濃度は5～20μg/mLであり、20μg/mLを超えると中毒作用が発現することがある⁹⁾。

1. 17.1.1 一般臨床試験（1日2回投与）

   気管支喘息患児を対象に実施された臨床試験において277例中、脱落、除外例を除いた250例のうち、改善以上と評価されたのは188例（75.2%）であった^10),11),12)。

テオフィリンの作用機序は、phosphodiesteraseの作用を阻害して細胞内cyclic 3’,5’-AMP濃度を高めることによるとされている^{13),14),15),16),17),18)}。
このほかにも、アデノシン受容体に対する拮抗作用、細胞内カルシウムイオンの分布調節作用、内因性カテコールアミンの遊離促進作用及びプロスタグランジンに対する拮抗作用等が報告されており、いまだ作用機序については不明な点が多い。

気管支拡張、肺血管拡張、呼吸中枢刺激、気道の粘液線毛輸送能の促進、横隔膜の収縮力増強、肥満細胞からの化学伝達物質（気管支収縮因子）の遊離抑制等の作用により、気管支喘息等の諸症状を改善する^13),14)。

喘息患者の気管支生検において活性化好酸球数、総好酸球数の減少等の抗炎症作用を示す¹⁵⁾。

ヒト炎症細胞からの活性酸素及びサイトカインの産生に対する抑制作用¹⁶⁾、IL-5のヒト好酸球寿命延長に対する抑制作用¹⁷⁾、ヒト好酸球の接着因子発現の抑制作用等¹⁸⁾が報告されている。