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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者

血中濃度が持続することがあるので、投与量を減ずるか投与間隔をあけるなど注意すること。,

1. 9.3.1 肝機能障害患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット及びウサギの器官形成期投与試験でラットの400mg/kg投与群に分娩異常¹⁾、ウサギの400mg/kg投与群の少数例に流早産²⁾が、ラットの周産期・授乳期投与試験で200mg/kg投与群の少数例に分娩異常³⁾がみられている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。

低出生体重児、新生児、乳児又は幼児を対象とした臨床試験は実施していない。,

投与量を減ずるか投与間隔をあけるなど慎重に投与すること。本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多く、血中濃度が持続するおそれがある。,

1. 11.1.1 ショック（0.1%未満）、アナフィラキシー（頻度不明）

   ショック（初期症状：不快感、顔面蒼白、血圧低下等）があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少（いずれも0.1%未満）

   再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少（初期症状：全身倦怠、脱力、皮下・粘膜下出血、発熱等）があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも0.1%未満）
4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（いずれも0.1%未満）

   AST、ALT、γ-GTP上昇等の肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 横紋筋融解症（0.1%未満）

   CK、LDH等の筋逸脱酵素の急激な上昇、ミオグロビン尿、筋肉痛等の異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 房室ブロック等の心ブロック（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤の投与が胃癌による症状を隠蔽することがあるので、悪性でないことを確認のうえ投与すること。

1. 16.1.1 健康成人に37.5mg、75mg又は150mgを単回経口投与した結果、最大血漿中濃度到達時間及び血漿中半減期等の薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁴⁾。
   また、健康成人に50mgを1日2回56日間連続経口投与した時の血漿中薬物動態の解析結果から蓄積性は認められなかった⁵⁾。

1. 16.1.2 生物学的同等性試験

• 〈ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩徐放カプセル37.5mg「サワイ」〉

  ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩徐放カプセル37.5mg「サワイ」とアルタットカプセル37.5mgを健康成人男子にそれぞれ1カプセル（ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩として37.5mg）空腹時及び食後単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中脱アセチル体濃度（シュウ酸塩として）を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

• 各製剤1カプセル投与時の薬物動態パラメータ

  		Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-36hr （ng・hr/mL）
  空腹時	ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩徐放カプセル37.5mg「サワイ」	179±35	2.6±0.5	6.8±1.6	1,534±273
  	アルタットカプセル37.5mg	193±80	2.4±0.5	6.2±1.5	1,687±593
  食後	ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩徐放カプセル37.5mg「サワイ」	161±24	3.6±0.5	6.7±1.6	1,301±162
  	アルタットカプセル37.5mg	175±27	3.8±0.4	5.6±1.3	1,407±187
  （Mean±S.D.）

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• 〈ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩徐放カプセル75mg「サワイ」〉

  ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩徐放カプセル75mg「サワイ」とアルタットカプセル75mgを健康成人男子にそれぞれ1カプセル（ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩として75mg）空腹時及び食後単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中脱アセチル体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

• 各製剤1カプセル投与時の薬物動態パラメータ

  		Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）
  空腹時	ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩徐放カプセル75mg「サワイ」	253±45	3.1±0.6	6.6±1.0	2,210±467
  	アルタットカプセル75mg	274±61	3.1±0.6	6.4±0.8	2,350±525
  食後	ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩徐放カプセル75mg「サワイ」	258±56	6.0±1.9	5.6±0.7	2,264±372
  	アルタットカプセル75mg	270±46	5.3±1.5	4.9±0.8	2,305±371
  （Mean±S.D.）

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• 血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   6～11%（平衡透析法、in vitro）⁸⁾。腎機能障害患者においても同程度であった⁹⁾。

2. 16.3.2 胎児への移行

   帝王切開患者に75mgを手術前2回経口投与した結果、臍帯血漿中濃度は母体静脈血漿中濃度の約60%であり、羊水への移行量は投与量の0.3%以下であった¹⁰⁾。

3. 16.3.3 乳汁への移行

   授乳期ラットに［¹⁴C］ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩を経口投与した結果、乳汁中濃度は血漿中の約2倍であったが、半減期は血漿中と同程度であった¹¹⁾。

健康成人に75mgを経口投与した結果、尿中代謝物は主に脱アセチル体であり、ついで多かったのはカルボン酸誘導体であった¹²⁾。

健康成人に75mgを経口投与した結果、24時間以内に投与量の約70%が尿中に排泄され、そのうち約80%が脱アセチル体であった¹²⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者に75mgを経口投与すると、表1に示すとおり健康成人と比較して吸収過程に変化はみられなかったが、最大血漿中濃度に到達した後の血漿からの消失は腎機能の低下とともに遅延した⁹⁾。したがって腎機能障害患者に本剤を投与する場合には、投与量、投与間隔の適切な調節が必要である。,

   表1　腎機能とT_1/2及びAUC

   クレアチニンクリアランス （mL/min）	T1/2 （hr）	AUC （ng・hr/mL）
   Ccr≧90	3.94±0.34	2362±160
   90>Ccr≧60	5.68±0.51	4101±618
   60>Ccr≧30	7.70±0.49	4981±477
   30>Ccr	12.13±1.13	12993±1245

2. 16.6.2 小児

   小児患者（6～14歳）に37.5mg又は75mgを朝食後単回経口投与した結果、最大血漿中濃度到達時間及び血漿中半減期等の薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹³⁾。

   投与量	n	AUC （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   37.5mg	12	2053.64±619.36	353.6±131.1	2.67±1.23	4.62±1.08
   75mg	13	3587.48±889.94	530.2±148.4	2.92±1.38	4.17±0.89
   （mean±S.D.）

   また、上記の小児患者を「用法及び用量」に合わせて再解析した結果は以下のとおりであった¹⁴⁾。

   体重	投与量	n	体重 （kg）	AUC (ng・hr/mL)
   30kg未満	37.5mg	4	26.2±3.5	2405±478
   30kg以上	75mg	6	43.1±10.8	2964±726
   （mean±S.D.）

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験
   • 〈胃潰瘍（8週時）〉

     		内視鏡判定による治癒率	自他覚症状改善率 （改善以上）	全般改善度 （改善以上）
     1回75mg 1日2回投与15),16),17),18),19),20),21),22),23),24),25),26),27),28)29),30)	一般臨床試験	81.6%（249/305）	96.1%（293/305）	94.7%（303/320）
     	二重盲検比較試験を含む臨床試験	－	－	94.7%（699/738）
     	二重盲検比較試験により、本剤の有用性が認められた。
     1回150mg 1日1回投与27),28),31),32)	一般臨床試験	79.2%（57/72）	97.2%（69/71）	97.5%（77/79）
     	二重盲検比較試験を含む臨床試験	－	－	94.3%（183/194）
     	二重盲検比較試験により、1回75mg1日2回投与法との間に有意差は認められなかった。

   • 〈十二指腸潰瘍（6週時）〉

     		内視鏡判定による治癒率	自他覚症状改善率 （改善以上）	全般改善度 （改善以上）
     1回75mg 1日2回投与15),16),17),18),19),20),21),22),23),24),25),26),27),33)34),35)	一般臨床試験	87.6%（169/193）	99.0%（194/196）	99.0%（203/205）
     	二重盲検比較試験を含む臨床試験	－	－	96.6%（588/609）
     	二重盲検比較試験により、本剤の有用性が認められた。
     1回150mg 1日1回投与27),31),32),33)	一般臨床試験	95.7%（22/23）	96.3%（26/27）	96.3%（26/27）
     	二重盲検比較試験を含む臨床試験	－	－	90.8%（129/142）
     	二重盲検比較試験により、1回75mg1日2回投与法との間に有意差は認められなかった。

   • 〈吻合部潰瘍（8週時）〉

     有効性は下表のとおりであった。副作用は認められなかった。

     		内視鏡判定による 治癒率	自他覚症状改善率 （改善以上）	全般改善度 （改善以上）
     1回75mg 1日2回投与20),36)	一般臨床試験	81.0%（17/21）	95.7%（22/23）	95.5%（21/22）

   • 〈Zollinger-Ellison症候群〉

     本症候群（1例）に対して潰瘍の瘢痕化、自覚症状の改善が認められた。副作用は認められなかった³⁷⁾。

   • 〈逆流性食道炎（8週時）〉

     有効性は下表のとおりであった。副作用は認められなかった。

     		内視鏡判定による 治癒率	自他覚症状改善率 （改善以上）	全般改善度 （改善以上）
     1回75mg 1日2回投与38),39),40),41)	二重盲検比較試験を含む臨床試験	59.0%（46/78）	95.6%（87/91）	91.6%（76/83）
     1回150mg 1日1回投与41),42)	二重盲検比較試験を含む臨床試験	60.6%（20/33）	95.1%（39/41）	87.9%（29/33）

   • 〈麻酔前投薬〉

     有効性は下表のとおりであった。副作用は認められなかった。

     1回75mg 1日2回投与10),43),44)45)	二重盲検比較試験を含む臨床試験	胃液に対する総合効果（胃液量減少、胃液pH上昇）の有効率95.6%（129/135）、有用率94.8%（128/135）
     1回150mg 1日1回投与45)	二重盲検比較試験を含む臨床試験	胃液に対する総合効果（胃液量減少、胃液pH上昇）の有効率及び有用率96.4%（27/28）

   • 〈急性胃炎、慢性胃炎の急性増悪期の胃粘膜病変（びらん、出血、発赤、浮腫）の改善〉

     有効性は下表のとおりであった。副作用は認められなかった。

     		内視鏡判定による 治癒率	自他覚症状改善率 （改善以上）	全般改善度 （改善以上）
     1回75mg 1日1回投与46),47),48),49)	一般臨床試験	88.6%（78/88）	97.8%（87/89）	90.9%（80/88）
     	二重盲検比較試験を含む臨床試験	－	－	89.9%（205/228）
     	二重盲検比較試験により、本剤の有用性が認められた。

   • 〈胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎（小児）〉

     小児患者を対象とした一般臨床試験において、6～14歳（平均体重34.3kg［最小19.7kg、最大47.9kg］）の患者21例に対し、体重が30kg以上では75mg、30kg未満では37.5mgを1日2回投与した。
     投与前に自覚症状を有していた患者における8週時（又は中止時）の症状改善率^注1)は30.0%（3/10例）であった。副作用は認められなかった⁵⁰⁾。

     注1) 改善率：5段階評価（著明改善、改善、軽度改善、不変、悪化）の「改善」以上

胃粘膜壁細胞のヒスタミンH₂受容体を選択的に遮断することにより胃酸分泌抑制作用を示す⁵¹⁾。

1. 18.2.1 基礎分泌

   消化性潰瘍患者に25mg、50mg及び80mgを経口投与した結果、酸分泌量は投与150～180分後においてそれぞれ80.7%、94.8%及び97.9%抑制された⁵²⁾。

2. 18.2.2 ベタゾール、ペンタガストリン及びインスリン刺激分泌

   消化性潰瘍患者及び健康成人に75mgを経口投与した結果、ベタゾール（1mg/kg）筋注、ペンタガストリン（6μg/kg）筋注及びインスリン（0.2U/kg）静注による刺激後2時間の総酸分泌量はそれぞれ97.7%、83.7%及び64.4%抑制された^53),54)。

3. 18.2.3 食事刺激分泌

   健康成人男性に75mgを経口投与した結果、食事刺激後2時間の総酸分泌量は78.2%抑制された⁵⁵⁾。

4. 18.2.4 夜間分泌

   消化性潰瘍患者及び健康成人に75mgを経口投与した結果、夜間7時間の総酸分泌量は95.5%抑制された⁵⁶⁾。

5. 18.2.5 胃内pH

   消化性潰瘍患者に1回75mgを1日2回（朝食後、就寝前）又は1回150mgを1日1回（就寝前）経口投与した結果、胃内のpHは上昇し、特に夜間において顕著であった。また、pH3以上を示す時間の総和はプラセボ投与時より有意に延長した⁵⁷⁾。
   6～13歳の小児患者（逆流性食道炎又はその疑い）に37.5mgを夕食後に経口投与した結果、夜間の胃内pHは上昇した。また、pH3以上を示す時間の総和は非投与時と比較し有意に延長した⁵⁸⁾。

消化性潰瘍患者及び健康成人に75mgを経口投与した結果、ベタゾール（1mg/kg）筋注、ペンタガストリン（6μg/kg）筋注及びインスリン（0.2U/kg）静注による刺激後2時間の総ペプシン分泌量はそれぞれ89.8%、60.8%及び22.6%抑制された^53),54)。また、夜間7時間の総ペプシン分泌量は89.4%抑制された⁵⁶⁾。

胃切除術を施行予定の患者に、手術の1週間前から1回75mgを1日2回経口投与した結果、胃体部、幽門部の表層粘液ゲル層の厚さが増加する傾向が認められた⁵⁹⁾。

消化性潰瘍患者に1日150mgを8週間経口投与した結果、血清ガストリン値は投与前後において有意な変動は認められなかった¹⁵⁾。

消化性潰瘍患者に1日150mgを6～8週間経口投与した結果、血清プロラクチン、LH、FSH、テストステロン、エストラジオール、DHEA-S及びコルチゾール値は投与前後において有意な変動は認められなかった⁶⁰⁾。

ラット胃組織培養系において粘液生合成増加作用が認められた⁶¹⁾（in vitro）。また、ラットに50、100及び200mg/kgを経口投与した結果、100mg/kg以上で胃粘液分泌を増加させた⁶²⁾。

ラットに300mg/kgを経口投与した結果、胃粘膜ヘキソサミン量には影響がみられなかったが、アスピリン経口投与及び水浸拘束ストレス負荷によるヘキソサミン量の減少はそれぞれ32及び90mg/kg経口投与により有意に抑制された⁶³⁾。

ラットに25mg/kgを静脈内投与した結果、基礎状態の胃粘膜電位差には影響がみられなかったが、アスピリン胃内注入による胃粘膜電位差の低下は有意に抑制された⁶³⁾。

ラットに10mg/kgを静脈内投与した結果、基礎状態の粘膜血液量及び粘膜内ヘモグロビン酸素飽和度には影響がみられなかったが、脱血ショックによるこれら指標の低下は有意に抑制された⁶⁴⁾。

ラットに200mg/kgを経口投与した結果、胃粘膜のプロスタグランジンE₂及びプロスタグランジンI₂の産生能を低下させなかった⁶⁵⁾。

ラットに30mg/kgを腹腔内投与した結果、無水エタノール、0.6N塩酸及び0.2N水酸化ナトリウム投与による胃粘膜障害の発生を有意に抑制した⁶⁶⁾。

ラットの実験的急性胃出血に対し、用量依存的に胃出血量を抑制した⁶⁷⁾。