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1. 9.1.1 低血圧の患者

   一過性の血圧低下があらわれることがある。

2. 9.1.2 心疾患のある患者

   患者の状態を観察し、病態の悪化がないか注意しながら本剤を投与すること。副甲状腺ホルモンは血管平滑筋の弛緩作用や心筋への陽性変時・陽性変力作用を示すことが報告されている。
   なお、重篤な心疾患のある患者は臨床試験では除外されている。

3. 9.1.3 尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 閉経前の骨粗鬆症患者

   閉経前の骨粗鬆症患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

定期的に腎機能検査を行うこと。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者

   臨床薬理試験において、血中からのテリパラチドの消失に遅延が認められている。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害を有する患者

   臨床試験では重篤な肝機能障害を有する患者は除外されている。

妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与期間中は有効な避妊を行うように指導すること。妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。ウサギを用いた静脈内投与による器官形成期投与試験において、胎児毒性（胎児死亡）が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者には投与しないこと。これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。これらの患者では、一般に骨肉腫発現のリスクが高いと考えられている。

患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（0.4%）
2. 11.1.2 ショック（頻度不明）、意識消失（0.4%）

   ショック、一過性の急激な血圧低下に伴う意識消失があらわれることがあり、心停止、呼吸停止を来した症例も報告されている。異常が認められた場合には、適切な処置を行い、次回以降の投与中止を考慮すること。

1. 14.1.1 1バイアルを添付の溶解液（生理食塩液）1mLで用時溶解して用いる。
   （テリパラチド皮下注用56.5μg「サワイ」 溶解操作方法を参照）
2. 14.1.2 溶解後は速やかに使用すること。

雌雄ラットに本薬を皮下投与したがん原性試験において、投与量及び投与期間に依存して骨肉腫を含む骨腫瘍性病変の発生頻度が増加した。なお、ラットに無発がん量（4.5μg/kg/日）を投与した際の1週間当たりの曝露量（AUC）は、ヒトに臨床推奨用量（56.5μg/週）を投与した際の曝露量（AUC）の3.9～11.6倍に相当する¹⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性²⁾、健康高齢女性³⁾あるいは骨粗鬆症患者⁴⁾にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして56.5μg）を単回皮下投与したとき、血漿中テリパラチド酢酸塩濃度は速やかにピークに達し、また消失も速やかであった（表参照）。

   表　テリパラチド酢酸塩を皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   	Cmax （pg/mL）	Tmax （min）	T1/2 （min）	AUCinf （ng・min/mL）
   健康成人男性 （n=9）	405.4±124.5	40±13	66.9±18.4	50.8±10.3
   健康高齢女性 （n=16）	339.56±68.44	51.6±7.7	88.85±72.91	43.50±5.97
   骨粗鬆症患者 （n=28）	495.92±143.22	36.4±12.5	60.66±23.29	57.49±15.11
   （Mean±SD）

2. 16.1.2 反復投与

   骨粗鬆症患者にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして56.5μg）を1週間に1回、24週間反復皮下投与したとき、反復投与によってCmax及びAUCinfはわずかに増加したものの、テリパラチド酢酸塩の薬物動態は単回投与後と比較して大きな変化は認められなかった⁴⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   テリパラチド皮下注用56.5μg「サワイ」とテリボン皮下注用56.5μgを健康成人男性にそれぞれテリパラチドとして56.5μg絶食時単回皮下投与（クロスオーバー法）し、血漿中テリパラチド濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

   表　各製剤投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-5hr （pg・hr/mL）
   テリパラチド皮下注用56.5μg「サワイ」	558±149	0.5±0.2	0.6±0.2	851±167
   テリボン皮下注用56.5μg	539±132	0.5±0.2	0.6±0.2	809±145
   （Mean±S.D., n＝18）

   

   血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 生物学的利用率

   30代健康成人男性5例にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして14.1μg）を静脈内投与^注）したときのAUCinf⁶⁾及び20代健康成人男性9例にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして14.1μg）^注）を皮下投与したときのAUCinf²⁾の比から求めた絶対的生物学的利用率はほぼ100%であった。

1. 16.3.1 分布容積

   30代健康成人男性5例にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして14.1μg）を静脈内投与^注）したときの分布容積は307±78mL/kg、60代健康成人男性5例にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして14.1μg）を静脈内投与^注）したときの分布容積は426±190mL/kgであった⁶⁾。

2. 16.3.2 血球移行性

   健康成人5例の血液サンプルを用いて、テリパラチド酢酸塩の血球への移行性を評価した結果、血球移行性は37.0%であった⁷⁾（in vitro）。

3. 16.3.3 組織分布

   ラットでの検討より、皮下投与されたテリパラチド酢酸塩（¹²⁵I標識体）は肝臓及び腎臓に分布することが示唆された⁸⁾。
   注）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人には、テリパラチドとして56.5μgを1週間に1回皮下注射する。なお、本剤の投与は24ヵ月間までとすること。」である。

ラット組織を用いた検討より、肝臓あるいは腎臓に分布したテリパラチド酢酸塩（¹²⁵I標識体）は速やかに低分子の分解物へと代謝されることが示唆された⁸⁾。

健康高齢女性16例にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして56.5μg）を単回皮下投与したとき、24時間までに排泄された尿中にテリパラチド酢酸塩は検出されなかった³⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害者にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして56.5μg）を単回皮下投与したときCmax及びAUCinfは腎機能の影響を大きく受けず、T_1/2は高度腎障害者で延長したが（表参照）、1週間に1回の投与間隔を考慮すれば血漿からの消失は十分に速やかであると考えられた^9),10)。したがって、腎機能の程度によって用法・用量を変更する必要はないと考えられた。なお、腎透析患者を対象とした試験は実施されていない。

   表　テリパラチド酢酸塩を腎機能障害者に皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   	Cmax （pg/mL）	Tmax （min）	T1/2 （min）	AUCinf （ng・min/mL）
   正常～軽度（n=8） （eGFR：75.7±9.4）	361.73±103.44	50.6±26.5	90.64±29.54	56.54±9.59
   中等度（n=5） （eGFR：46.1±10.2）	499.14±259.48	48.0±19.6	71.76±10.58	56.36±13.31
   高度（n=5） （eGFR：23.2±5.0）	424.68±268.40	54.0±25.1	297.99±240.38	63.36±22.99
   eGFRの単位：mL/min/1.73m2　（Mean±SD）

2. 16.6.2 肝機能障害患者
   1. (1) 肝機能障害患者を対象とした試験は実施されていない。
   2. (2) 肝機能障害モデルラットにテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして5.6μg/kg）を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは、正常ラットの値とほぼ同様であった⁸⁾。

ヒト肝細胞を用いて検討した結果、テリパラチド酢酸塩はCYP1A2、2C9、2C19、2D6及び3A4を阻害せず¹¹⁾、CYP1A2及び3A4を誘導しなかった¹²⁾（in vitro）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（72週間投与）

   骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者を対象にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして56.5μg）又はプラセボを週1回72週間投与した第Ⅲ相試験（二重盲検試験）のKaplan-Meier推定法に基づく新規椎体骨折発生率は下表のとおりであり（テリパラチド酢酸塩群261例うち男性13例、プラセボ群281例うち男性10例）、テリパラチド酢酸塩は新規椎体骨折の発生を有意に抑制した¹³⁾。72週後の相対リスク減少率は78.6%であり、新規椎体骨折発生率の群間差は11.4%であった。また、Cox回帰モデルに基づく相対リスク減少率は80%であった¹⁴⁾。

   表　Kaplan-Meier推定法に基づく新規椎体骨折発生率

   観察週	テリパラチド酢酸塩 （n=261）	プラセボ （n=281）	logrank検定
   24週後	2.6%	5.3%	p＜0.0001
   48週後	3.1%	10.4%
   72週後	3.1%	14.5%

   また、72週後の腰椎（L2-L4）骨密度の平均変化率は、テリパラチド酢酸塩群（107例）6.7%、プラセボ群（130例）0.3%であり、テリパラチド酢酸塩群はプラセボ群に対して有意な骨密度増加効果を示した（t検定、p＜0.0001）¹³⁾。
   テリパラチド酢酸塩群の副作用発現頻度は43.8%（127/290例）であった。主な副作用は、悪心18.6%（54/290例）、嘔吐8.6%（25/290例）、頭痛7.6%（22/290例）、倦怠感6.2%（18/290例）、腹部不快感4.1%（12/290例）等であった¹³⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（24ヵ月間投与）

   骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者を対象にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして56.5μg）を週1回24ヵ月間投与した第Ⅲ相試験（非盲検・非対照試験）において、腰椎（L2-L4）骨密度の平均変化率は72週後では8.4%（136例）、104週後（24ヵ月後）では9.9%（130例）であった¹⁵⁾。
   副作用発現頻度は、58.2%（110/189例）であった。主な副作用は、悪心33.3%（63/189例）、嘔吐20.6%（39/189例）、頭痛16.4%（31/189例）、倦怠感16.4%（31/189例）、腹部不快感10.1%（19/189例）等であった¹⁵⁾。

テリパラチドはヒト副甲状腺ホルモンのN端側の1-34ペプチド断片である。テリパラチドは前駆細胞の分化促進作用¹⁶⁾等により骨芽細胞の数を増加させ、骨形成を促進する¹⁷⁾。

卵巣摘除サルにテリパラチド1.1又は5.6μg/kgを週1回18ヵ月間反復投与した結果、対照と比較して腰椎及び大腿骨近位部の骨密度が増加した¹⁸⁾。卵巣摘除ラットにテリパラチド5.6又は28.2μg/kgを週3回12ヵ月間反復投与した結果、対照と比較して腰椎及び大腿骨近位部の骨密度が増加した¹⁹⁾。また、卵巣摘除ラットでは、テリパラチド5.6又は28.2μg/kgの投与により、腰椎及び大腿骨近位部の海綿骨の骨梁幅及び骨梁数が増加し、骨梁の連結性が改善すると共に、大腿骨骨幹部の皮質骨幅が増加し、腰椎及び大腿骨の骨強度が増加した¹⁹⁾。

卵巣摘除ラットにテリパラチド28.2μg/kgを週3回4週間反復投与した結果、腰椎において骨芽細胞面及び骨量が増加したが、破骨細胞面及び骨吸収面に変化は認められなかった¹⁷⁾。また、卵巣摘除ラットに卵巣摘除直後又は12ヵ月後からテリパラチド5.6μg/kgを週3回4ヵ月間反復投与した結果、骨形成マーカーである血清オステオカルシンが持続的に増加したが、骨吸収マーカーである尿中CTXは増加しなかった²⁰⁾。